Cesko.wiki Hyper-IgE syndrom
Author
Albert FloresHyper-IgE syndrom (anglicky Hyperimmunoglobulinemia E syndrome, HIES) je poměrně vzácné onemocnění, které se vyznačuje zvýšenou hladinou imunoglobulinu E v séru. Mnohdy je možné rovněž setkat s označením Jobův nebo Buckleyův syndrom. V obou případech se však jedná o shodnou primární imunodeficietní chorobu, která je doprovázena charakteristickými imunologickými i non-imunologickými projevy, mezi které se nejčastěji řadí kožní vyrážky, ekzémy, abscesy, rekurentní bakteriální a virové infekce kůže a plic, často společně s kvasinkovými infekcemi. Existují dvě formy Hyper IgE syndromu: autozomálně dominantní typ (AD-HIES) a autozomálně recesivně podmíněný typ onemocnění (AR-HIES). Autozomálně dominantní HIES je nejčastěji podmíněn mutací genu, kódujícího transkripční faktor STAT3. Autozomálně recesivní HEIS se manifestací choroby od AD-HIES téměř neliší, avšak její predispozice je nejčastěji asociován s mutací genu DOCK8 nebo mutací jedné z kináz rodiny JAK, Tyrosinové kinázy 2 (TYK2).FREEMAN, Alexandra F. a Steven M. HOLLAND. The Hyper-IgE Syndromes. Immunology and Allergy Clinics of North America[online]. 2008, 28(2), 277-291 [cit. 2018-03-02]. DOI: 10.1016/j.iac.2008.01.005. ISSN 0889-8561. Dostupné z:
Historie
Hyper IgE syndrom byl poprvé popsán J. Davisem a spol. +more v roce 1966, na základě pozorování dvou pacientek s rozvinutou ekzémovou vyrážkou, stafylokokovou kožní a rekurentní pulmonální infekcí. Studie byla v roce 1972 rozšířena poznatkem Buckleyem a spol. , který stanovil zvýšenou hladina IgE v séru pacienta jako signalizační marker tohoto onemocnění. Doposud však nebyla deklarována žádná genetická vazba spjatá s HIES. Přelom nastal až po roce 2007, kdy byly u většiny pacientů zaznamenány mutace v genech molekul, účastnících se při JAK-STAT buněčné signalizaci. MOGENSEN, Trine H. STAT3 and the Hyper-IgE syndrome. JAK-STAT[online]. 2014, 2(2), e23435- [cit. 2018-03-02]. DOI: 10. 4161/jkst. 23435. ISSN 2162-3996. Dostupné z:.
AD-HIES
Genetika
JAK-STAT signální dráha se, za pomoci cytokinové stimulace, významně podílí na proliferaci, diferenciaci, migraci a apoptóze buněk. Navozuje hematopoézu, produkci kmenových buněk i spuštění přirozené či adaptivní imunitní odpovědi. +more Mutace JAK-STAT dráhy tudíž iniciují rozvoj imunodeficiencí, nádorů a autoimunitních chorob.
Rodina kináz JAK je složena ze 4 členů (JAK1, 2, 3, TYK2). Transkripční aktivátory STAT mají prozatím popsaných 7 zástupců (STAT 1, 2, 3, 4, 5A, 5B, 6). +more Signální dráha je spuštěna navázáním extracelulárního ligandu na cytokinový receptor (I nebo II), což vede k jeho dimerizaci a následné aktivaci tyrosinových kináz JAK. Fosforylací intracelulárních částí receptorů dochází, skrz jednu ze tří domén (SH2 doména, DNA doména, "coiled coil" doména), k aktivaci STAT. Fosforylací STAT molekul je docílena jejich dimerizace a transkripce genetické informace do jádra buňky.
STAT 3
Transkripční aktivační molekula STAT 3 je sestavena z 770 aminokyselin, které jsou kódovány genem, lokalizovaným na chromozomu 17q21. STAT 3 kaskáda je spuštěna, na základě navázání cytokinů a růstových faktorů na jejich receptor, což vede k aktivaci kináz JAK2 a TYK 2, podílejících se na fosforylaci STAT3. +more Hlavní funkcí signalizační dráhy STAT 3 je iniciace aktivace široké škály cytokinů: interleukinů (IL6, IL10, IL17, IL 22, IL 26), TGFβ, monocytárního chemotaktického proteinu 1 (MPC-1) a současně také inhibice molekul: IL 12, TNFα, IFNγ. Přímým působením STAT 3 na vyjmenované cytokiny, dochází k modulaci tvorby imunitní odpovědi, regulaci aktivity imunitních buněk, včetně ovlivnění jejich maturace (především T lymfocytů). FREEMAN, Alexandra F a Steven M HOLLAND. Clinical Manifestations, Etiology, and Pathogenesis of the Hyper-IgE Syndromes. Pediatric Research [online]. 2009, 65(5 Part 2), 32R-37R [cit. 2018-03-02]. DOI: 10. 1203/PDR. 0b013e31819dc8c5. ISSN 0031-3998. Dostupné z:.
Mutace genu, kódujícího protein STAT 3, je nejčastější příčinou vzniku AD-HIES. AD-HIES je poměrně ojedinělé onemocnění s četností výskytu 1:1000000 osob. +more V polovině případů je mutovaný gen STAT3 zděděný od jednoho z rodičů. Ve zbylých situacích je důvodem onemocnění nově vzniklá mutovaná alela tohoto genu u jedince, v jehož rodině AD-HIES nikdy nebylo zaznamenáno. Většinou se jedná o missense mutaci, při které dochází k záměně jedné určité aminokyseliny za jiný kodon. Může být však způsobena i delecí určité aminokyseliny nebo mechanismem exon skipping. Nejvyšší frekvence výskytu mutací STAT 3 je lokalizována na SH2 doménách a DNA vázajících doménách. Přestavba či ztráta určitých úseků STAT 3 genu, má za následek selhaní jeho fyziologických funkcí, které se projevují nekontrolovatelnou aktivací imunitních buněk a potlačením vyzrávání T lymfocytů, konkrétně subpopulace Th17. Celkově je snížena schopnost vytvářet adekvátní imunitní odpověď na přítomný bakteriální či houbový antigen, což se projevuje zvýšenou náchylností ke kožním a plicním infekcím nebo vznikem různých malignit v organismu.
Projevy
AD-HIES je multi-orgánové dysfunkční onemocnění, pro něhož jsou charakteistické především bakteriální infekce, postihující kožní a plicní tkáň. Současně můžou byt poškozeny i kosti, zubní tkáň, mozek a cévy.
Projevy HIES, imunologického původu, se objevují již krátce po narození. Vyznačují se vyrážkou na obličeji, neonatálním akné, eosinofilní dermatitidou nebo ekzémy. +more Typickým kožním útvarem je tzv. „cold absces”, který je vyvolán infekcí grampozitivní bakterie Stafylococcus aureus. V dětství dochází rovněž k rozvoji rekurentních plicních pneumonií, které jsou následkem přítomnosti bakterií S. aureus, S. pneumonia a H. influenza. Ty jsou často spojovány s hnisavými infekcemi a hořečnatými stavy. Gramnegativní P. aeruginosa se podílí na chronických infekcích plic, ke kterým přispívá tvorba bronchiektázií, pneumatocele a ničení plicního parenchymu, což může skočit až septickými stavy organismu. Infekce, vyvolané bakteriemi (P. aeruginosa) a houbami (Aspergillus),vedou ke strukturních abnormalitám plic, které mohou být pro jedince smrtelné. Během HIES jsou časté i oportunní infekce C. albicans nebo jinými méně rozšířenými kvasinkami. Chronické kandidózy postihují především mukokutánní tkáně dutiny ústní a vagíny.
Mezi somatické projevy AD-HIES patří muskulo-skeletární deformace, konkrétně skolióza, osteopenie, fraktury kostí a degenerativní kloubní onemocnění. U 75% pacientů dochází k rozvoji skoliózy již v dopívajícím věku. +more Rovněž tak k demineralizaci kostí a jejich zvýšené resorpci, v důsledku chybné STAT 3 signalizace a pozměněných drah syntézy prostaglandinu. To se projevuje zvýšenou četností zlomenin dlouhých, pánevních a žeberních kostí. Také v případě STAT3 knock out myší byla detekována zvýšená sekrece cytokinů TNFα a IFNγ, které iniciují osteoklastogenezi a kostní resorpci.
Abnormality se objevují i v zubní tkáni, kdy dochází k opožděnému vypadávání mléčných zubů, tudíž není uvolněn prostor a je zabráněno prořezávání trvalého chrupu. V mnohých případech se v ústní dutině jedince nacházejí oba typy zubů současně. +more Zároveň dochází k typickým poškozením jazyka, ústního patra a tváří.
AD-HIES ovlivňuje i kardiovaskulární systém jedince, kdy deficit STAT 3 vyvolává arteriální aneurysma (někdy společně s mykotickým). Rozsáhlé aneurysma levé koronární tepny (RIA) může skončit až infarktem myokardu. +more V poměrné nízkém věku se může vyskytovat o i lakunární infarkt, představující jednu z forem ischemické cévní mozkové příhody. Nejčastěji však dochází k rozsáhlým poškozením velkých i malých cév.
Ojediněle se objevují i choroby mozku, pro která jsou charakteristické demyelinizace nervových vláken, zvýšený počet zánětů a strukturní změny astrocytů. Deficit STAT 3 zvyšuje i riziko tvorby Hodgkinova lymfomu, myeloidních i lymfoidních leukemií a dalších nádorových onemocnění.
Laboratorní nález
Pro HIES je specifická zvýšená hladina imunoglobulinu E v séru, pří níž typické píky přesahují 2000 IU/ml. Jeho množství se může postupem času různě měnit, snižovat a dokonce v dospělosti dosáhnout i fyziologických hodnot. +more Onemocnění je doprovázeno zvýšeným počtem eosinofilů (eosinofílie), který však nemusí vždy nutně korelovat s množství IgE. Může být zaznamenán i pokles neutrofilů (neutropenie), ale obecně počet bílých krvinek zůstává bez výrazných změn. Částečně může být potlačena exprese proteinů akutní fáze (CRP) a snížený počet paměťových T lymfocytů. Ostatní protilátky IgG, IgA, IgM se udržují v normální hladině.
Terapie
Léčba AD-HIES spočívá v eliminaci vyrážek, ekzému a prevenci vůči infekci S. aureem. +more Efektivně zde působí antiseptická koupel (15min, 3× týdně) nebo koupel v chlorovaném bazénu. Antimikrobiální profylaxe se používá jako prevence proti infekcím kůže a plic S. aureem (2,5mg/kg trimethoprim-sulfamethoxazole - 2× týdně) nebo antifungiální profylaxe předcházející candodózním infekcím. Bronchoskopie je účinná metoda, která se aplikuje při plicních infekcích k izolaci příslušného patogena a odstranění hnisu v bronších a alveolech. U některých pacientů se ke snížení pravděpodobnosti výskytu využívá intravenózní Ig (IVIG). Pozitivní účinek má také aplikace cyklosporinů nebo cílená blokace histaminového receptoru (HS2).
AR-HIES
Autozomálně recesivní forma HIES byla objevena v roce 2004 Rennerem a spol. , kteří ji popsali na 13 pacientech, pocházejících z 6 příbuzných rodin. +more U většiny pacientů byly zaznamenány typické příznaky - zvýšená hladina IgE v séru, ekzémová vyrážka, virové i bakteriální kožní infekce. Tedy projevy shodující se s AD-HIES. Manifestace onemocnění se však odlišovala nepřítomností somatických abnormalit jako jsou skolióza, zlomeniny nebo opožděné vypadávaní zubů. V případě recesivní formy nebyly popsány ani známky pneumatocele a bronchiektázií. AR-HIES je, v porovnání s AD-HIES, doprovázena mnohem vyšším množství virových infekcí, způsobených Molluscum contagiosum, Herpes simplex a Varicella zoster. Charakteristické jsou i plicní infekce (S. aures, H. influenza, P. mirabilis), zvýšená náchylnost ke kandidózám a především nárůst četnosti neurodegenerativních onemocnění.
Laboratorním vyšetřením bylo u pacientů detekováno mnohem markantnější zvýšení hladiny IgE a počtu eosinofilů v séru. Naopak lymfocytární proliferace při imunitních odpovědích na stafylokokové antigeny poklesla.
Genetika
Recesivní forma HIES je u některých pacientů asociována s homozygotní mutací Tyrosinové kinázy 2 (TYK2), která představuje hlavní signální molekulu pro cytokiny IL6, IL12, IFNγ. Ve většině případů se jedná o čtyř-nukleotidovou deleci či prematuraci stop kodonu. +more Shodná mutace je přítomná, kromě probanda, také u jeho rodičů, avšak bez klinických projevů. Pacienti s deficitem TYK 2 často prodělávají kožní a plicní infekce. Společně se vyskytují také s infekcemi, způsobenými Bacillem CG a Salmonella enteritidis, které jsou typické pro chybnou signalizaci IL12 a IFNγ.
AR-HIES imunodeficience je od roku 2009 spojována i s patologií proteinu DOCK8. Jedná se o zástupce rodiny DOCK180, který se účastní cytoskeletárního přesmyku, migrace, adheze a růstu buněk. +more U většiny pacientů je detekován výrazný pokles nebo úplná absence proteinu DOCK8, což je způsobeno rozsáhlými delecemi tohoto genu. Mutace jsou současně doprovázeny zvýšenou hladinou IgE a eosinofílií. Nedostatek DOCK 8 má negativní vliv migraci dendritických buněk, dlouhodobou paměť B lymfocytů a CD8 + T buněk, což vysvětluje náchylnost k bakteriálním a virovým infekcím. Nejčastějšími projevy je tvorba ekzémů, plicní a kožní virové infekce (H. simplex, V. zoster, M. contagiosum, Papillomavirus) a zvýšená pravděpodobnost rozvoje nádorů a lymfomů. YONG, Patrick FK, Alexandra F FREEMAN, Karin R ENGELHARDT, Steven HOLLAND, Jennifer M PUCK a Bodo GRIMBACHER. An update on the hyper-IgE syndromes. Arthritis Research & Therapy [online]. 2012, 14(6), 228- [cit. 2018-03-02]. DOI: 10. 1186/ar4069. ISSN 1478-6354. Dostupné z:.
BIGGS, Catherine M. , Sevgi KELES a Talal A. +more CHATILA. DOCK8 deficiency: Insights into pathophysiology, clinical features and management. Clinical Immunology [online]. 2017, 181, 75-82 [cit. 2018-03-06]. DOI: 10. 1016/j. clim. 2017. 06. 003. ISSN 1521-6616. Dostupné z:.