Membrány asociované s mitochondriemi

Technology

12 hours ago

Author

Juxtapozice mezi endoplazmatickým retikulem (ER) a mitochondriemi prostřednictvím MAM Kontaktní místa mitochondrie - endoplazmatické retikulum (MERCS; angl. Mitochondria and Endoplasmic Reticulum Contact Sites) jsou oblasti mezi mitochondriemi a endoplazmatickým retikulem, kde membrány obou organel leží paralelně blízko sebe (10-90 nm). Vzájemná blízkost tak umožňuje komunikaci a výměnu látek mezi oběma organelami. Šířka a délka těchto kontaktů jsou pak zásadními parametry mající vliv na jejich biologické funkce. Kontaktní místa zásadně ovlivňují některé buněčné události a procesy, jako např. homeostázu vápníku , metabolismus a import lipidů z ER do mitochondrií , mitochondriální dělení , autofagii či apoptózu . Pro vykonávání a regulaci těchto procesů musí být kontaktní místa vysoce dynamická a reagovat na potřeby a metabolický stav buňky. Hrají také roli při rozvoji neurodegenerativních onemocnění a regulaci homeostázy glukózy.

V literatuře se často používá i alternativní pojmenování - membrány asociované s mitochondriemi (MAMs; angl. Mitochondria-Associated Membranes), což odkazuje na způsob jejich izolace. +more MAMs jsou totiž získávány jako jedna z frakcí subcelulární frakcionace buněk, která obsahuje oblasti ER připojené k vnější mitochondriální membráně (bez kontaminace jinými organelami). Ač jsou oba termíny často chápany jako synonyma, nemají tedy (v přísném pohledu) zcela ekvivalentní význam: MERCS popisuje spíše vlastní kontakt mezi mitochondrií a ER, zatímco MAMs odkazují spíše na "výsledek" biochemické separace.

Funkce

Homeostáza vápníku

Membrány asociované s mitochondriemi se podílejí na transportu vápníku z ER do mitochondrií. Tato interakce je důležitá pro rychlé vychytávání vápníku mitochondriemi prostřednictvím aniontových kanálů závislých na napětí (VDAC), které jsou umístěny na vnější mitochondriální membráně (OMM). +more Tento transport je regulován chaperony a regulačními proteiny, které řídí tvorbu ER-mitochondriálního spojení. Přenos vápníku z ER do mitochondrií závisí na vysoké koncentraci vápníku v mezimembránovém prostoru a mitochondriální kalciový uniporter (MCU) akumuluje vápník do mitochondriální matrice pro elektrochemický gradient.

Regulace metabolismu lipidů

Transport fosfatidylserinu do mitochondrií z ER k dekarboxylaci na fosfatidylethanolamin přes ER-mitochondriální lipid, který transformuje kyselinu fosfatidovou (PA) na fosfatidylserin (PS) pomocí fosfatidylserinsyntáz 1 a 2 (PSS1, PSS2) v ER a poté přenáší do mitochondrií, kde se fosfatidylserindekarboxyláza (PSD) transformuje na fosfatidylethanolamin (PE). PE, který je syntetizován v mitochondriích, se vrací do ER, kde fosfatidylethanolamin methyltransferáza 2 (PEMT2) syntetizuje PC (fosfatidylcholin).

Regulace autofagie a mitofágie

Tvorba autofagozomů prostřednictvím koordinace proteinů ATG (souvisejících s autofagií) a vezikulárního přenosu pomocí MAM.

Dynamika a funkce mitochondrií a přežití buněk

Modely role kontaktů mezi mitochondriemi a ER v apoptóze Kontaktní místa byla spojována s jemnou rovnováhou mezi životem a smrtí buňky. +more Izolační membrány jsou počátečním krokem k vytvoření autofagozomů. Tyto uzavřené membrány jsou dvojité membránové vazby a uvnitř jsou lysozomy. Hlavní funkcí těchto membrán je degradace jako role v buněčné homeostáze. Jejich původ však zůstal nejasný. Možná je to plazmatická membrána, endoplazmatické retikulum (ER) a mitochondrie. Ale kontaktní místo ER-mitochondrie má markery, marker autofagozomu ATG14 a marker tvorby autofagozomu ATG5, dokud není tvorba autofagozomu dokončena. Vzhledem k tomu, že absence ATG14 puncta je způsobena rozpadem kontaktního místa ER-mitochondrie. Oxidační stres a počátek stresu endoplazmatického retikula (ER) se vyskytují společně; stres ER má klíčový senzor obohacený o membrány ER spojené s mitochondriemi (MAM). Tímto klíčem je PERK (RNA-dependentní protein kináza (PKR)-like ER kinase), PERK přispívá k apoptóze dvojnásobně tím, že udržuje hladiny proapoptotického C/EBP homologního proteinu (CHOP). Těsné kontaktní místo ER-mitochondrie je nedílnou součástí mechanismů kontrolujících buněčnou apoptózu a meziorganelových signálů skrze vápník. Membrány ER spojené s mitochondriemi (MAM) hrají roli v modulaci buněčné smrti. Permeabilizace zevní membrány mitochondrií (MOMP) je příčinou vyšších hladin vápníku v matrici, která působí jako spouštěč apoptózy. MOMP je proces před apoptózou, který je doprovázen permeabilitou vnitřní membrány mitochondrií (IMM). Otevření pórů přechodu permeability (PTP) vyvolává otok mitochondrií a prasknutí vnější membrány mitochondrií (OMM). Navíc otevření PTP indukuje uvolnění kaspázových aktivačních faktorů a apoptózu. Faktory aktivující kaspázu indukované cytochromem C k navázání na IP3R, bude to mít za následek vyšší přenos vápníku z ER do mitochondrií, čímž se zesílí apoptotický signál.

Poruchy a onemocnění

Alzheimerova choroba

Membrány asociované s mitochondriemi hrají důležitou roli v homeostáze vápníku, metabolismu fosfolipidů a cholesterolu. Díky tomu jsou spojovány změny těchto funkcí u Alzheimerovy choroby. +more U mitochondriálních membrán pacientů s Alzheimerovou chorobou bylo popsáno, že mají upregulaci lipidů syntetizovaných v MAM vedle sebe a upregulaci proteinových komplexů přítomných v kontaktní oblasti mezi ER a mitochondriemi. Výzkum naznačil, že místa MAM jsou primárními místy aktivity pro aktivitu y-sekretázy (uplatňuje se při štěpení beta-APP proteinu) a lokalizaci amyloidního prekurzorového proteinu (APP) spolu s proteiny presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2). Pacienti s diagnózou Alzheimerovy choroby předložili výsledky, které naznačovaly akumulaci amyloidního beta peptidu v mozku, což zase vede k návrhu amyloidní kaskády. Zvýšená konektivita mezi ER a mitochondriemi v místech MAM byla také pozorována u lidských pacientů s diagnostikovanou familiární AD (FAD) zvýšením počtu kontaktních míst. Tito jedinci vykazovali mutace v proteinech PS1, PS2 a APP v místech MAM. Tato zvýšená konektivita také způsobila abnormalitu v signalizaci Ca+2 mezi neurony. Také s ohledem na roli v MAM v metabolismu fosfolipidů bylo hlášeno, že pacienti s diagnózou AD vykazují změny v hladinách fosfatedylserinu a fosfatedylethanolaminu v ER a mitochondriích, což vede k intracelulárním klubkům obsahujícím hyperfosforylované formy proteinu asociovaného s mikrotubuly tau v tkáních.

Parkinsonova nemoc

Jednou z příčin Parkinsonovy choroby jsou mutace v genech kódujících různé proteiny, které jsou lokalizovány v místech MAM. Mutace v genech, které kódují proteiny Parkin, PINK1, alfa-Synuclein (α-Syn) nebo protein deglykáza DJ-1, byly prostřednictvím výzkumu spojeny s tímto onemocněním. +more Stále se však zvažuje další výzkum s cílem určit přímé korelace těchto genů s Parkinsonovou nemocí. Za normálních podmínek se předpokládá, že tyto geny jsou zodpovědné za schopnost buněk degradovat mitochondrie, které se staly nefunkčními v procesu známém jako mitofágie . Mutace v genech Parkin a pink1 však byly spojeny s tím, že se buňky stávají neschopnými degradovat vadné mitochondrie. Bylo prokázáno, že proteiny alfa-synuclein (a-Syn) a DJ-1 podporují interakci funkce MAM mezi ER a mitochondriemi. Gen divokého typu, který kóduje a-Syn, podporuje fyzické spojení mezi ER a mitochondriemi vazbou na oblasti lipidového raftu MAM. Mutovaná forma tohoto genu má však nízkou afinitu k oblastem lipidového raftu, čímž snižuje kontakt mezi ER a mitochondriemi a způsobuje akumulaci a-Syn v Lewyho tělíscích, což je hlavní charakteristika PD. Další výzkum asociace PD se změnami v MAM se stále vyvíjí. .