PRR

Pattern recognition receptory (PRR) hrají zásadní roli ve správné funkci přirozeného imunitního systému. PRR jsou receptory, které jsou kódované v zárodečné linii a rozpoznávají konzervované molekuly typické pro patogeny. Jedná se o proteiny exprimované buňkami přirozeného imunitního systému, kam patří dendritické buňky, makrofágy, monocyty, neutrofily a epiteliální buňky a slouží k rozpoznání dvou hlavních skupin molekul: PAMP, z anglického (pathogen-associated molecular patterns), patogen-asociované molekulární vzory, které jsou asociované s mikrobiálními patogeny a DAMP, z anglického (damage-associated molecular patterns), molekulární vzory asociované s poškozením, které jsou původem z hostitelovy buňky a uvolní se během poškození nebo po smrti buňky. Někdy jsou také označovány jako primitive pattern recognition receptors, volně přeloženo receptory pro rozpoznání primitivních vzorů, protože se evolučně vyvinuly před adaptivním imunitním systémem. PRR také zprostředkovávají spuštění antigenně specifické odpovědi adaptivním imunitním systémem a uvolnění prozánětlivých cytokinů.

Molekuly rozpoznávané PRR

PAMP jsou konzervované molekuly, specifické pro mikroby a zahrnují bakteriální sacharidy (lipopolysacharidy, také LPS, manóza), nukleové kyseliny (bakteriální nebo virální DNA nebo RNA), bakteriální peptidy (flagelin, elongační faktor mikrotubulů), peptidoglykany a lipoteichoická kyselina (gram pozitivní bakterie), N-formylmethionin, lipoproteiny a glukany hub a chitin.

DAMP jsou potom endogenní stresové signály původem z buňky hostitele a patří sem kyselina močová, extracelulární ATP atd.

Klasifikace

Mezi PRR rozlišujeme několik podskupin. Můžeme je rozdělit podle specificity ligandu, funkce, umístění a/nebo evolučních vztahů. +more Na základě jejich umístění v buňce rozlišujeme PRR na vázané na membránu a cytoplazmatické PRR. * PRR vázané na membránu zahrnují skupiny Toll-like receptorů (TLR) a C-lektinové receptory (CLR). * Cytoplazmatické PRR zahrnují NOD-like receptory (NLR) a RIG-I-like receptory (RLR).

Typy a umístění PRR

PRR vázané na membránu

Receptorové kinázy

PRR byly poprvé objeveny u rostlin. Od té doby byly mnohé další PRR předpovězeny genomovou analýzou (370mv rýži, 47 u Arabidopsis). +more Na rozdíl od zvířecích PRR, které interagují s intracelulárními kinázami přes adaptorové proteiny (non-RD kinázy viz níže). Rostlinné PRR se skládají extracelulární domény, transmembránové domény a intracelulární kinázové domény jako součást jednoho proteinu.

Toll-like receptory (TLR)

TLR zprostředkovávají rozpoznání extracelulárních a endosomálních PAMP. TLR mají typický strukturní motiv, bohatý na opakování leucinu, které jim dodávají specifický vzhled a jsou zodpovědné za správnou funkci TLR. +more TLR byly poprvé objeveny v Drosophile a spouští syntézu a sekreci cytokinů a aktivaci dalších obranných mechanismů hostitele, které jsou nezbytné jak pro přirozenou a adaptivní imunitní odpověď. Dosud bylo u člověka popsáno 10 funkčních členů TLR rodiny. Studie byly provedeny i na TLR11 a bylo prokázáno, že u myší jsou zodpovědné za rozpoznání flagelinu a profilin-like protein. Nicméně, u člověka je TLR11 jen pseudogen bez jakékoliv přímé funkce ani exprese funkčního proteinu. Bylo prokázáno, že každý TLR interaguje s jedním nebo více specifickými PAMP.

C-lektinové receptory (CLR)

Široké spektrum buněk přirozené imunity exprimuje početné CLR, které opět rozpoznávají konzervované struktury patogenů. CLR rozpoznávají velké množství konzervovaných struktur, mezi které patří manóza, typická pro mnoho virových, mykobakteriálních a houbových patogenů, podobně fukóza, která je typická pro některé bakterie a helminty a glukany, typické pro mykobakterie a houby. +more Navíc jsou často CLR zapojeny i do likvidace (komplementovou dráhou nebo cytotoxicky) nebo izolace a následného zničení (fagocytózou) získaných nevlastních povrchových antigenů, jako je například onkofetální antigen, který v sobě má zakomponován patogen označovaný jako "self turned nonself". Označení pojmem C-lektinové receptory vzniklo z povahy většiny proteinů, zahrnutých v této velké skupině receptorů, které mají alespoň jednu C-lektinovou doménu (CTLD). CTLD je specifický typ sacharidové rozpoznávací domény. CTLD má ligand vazebný motiv, popsaný už u více než 1000 známých proteinů (a více než 100 v lidském genomu) a jeho ligandy nemusí být vždy nutně sacharidy. V případě, že ligandem je sacharid, CLR potřebují pro svou funkci Ca2+, proto C-lektiny, nicméně mnoho z těchto receptorů nemá sacharidový ligand a přestože stále mají lektinový fold, některé svou funkcí neodpovídají pravému na vápníku závislému lektinovému receptoru.

Cytoplazmatické PRR

NOD-like receptory (NLR)

NLR jsou cytoplazmatické proteiny, které rozpoznávají bakteriální peptidoglykany a zahajují prozánětlivou, antimikrobiální imunitní odpověď. Dosud bylo v savčím genomu identifikováno zhruba 20 těchto proteinů, které zahrnují oligomerizující doménu, která váže nukleosid trifosfáty (NOD) z anglického nucleotide-binding oligomerization domain. +more Mezi dalšími jsou v této skupině nejdůležitější transaktivátor MHC II (CIITA), IPAF, BIRC1 atd.

RIG-I-like receptory (RLR)

Dosud byly identifikovány 3 RLR helikázy: RIG-I, MDA5, které obě rozpoznávají RNA, RIG-I 5'trifosfát RNA a MDA5 ds RNA a aktivují antivirovou imunitní odpověď. LGP2 je třetí RLR helikázou, na rozdíl od předchozích dvou působí spíše inhibičně. +more RLR vedou k uvolnění prozánětlivých cytokinů a interferonu typu I.

Rostlinné PRR

Rostiliny mají vysoký počet PRR a sdílí pozoruhodné strukturní i funkční podobnosti s Toll-like receptory u Drosophily a TLR u savců. První PRR, který byl identifikován, byl objeven právě u rostlin, jednalo se o protein Xa21 u Xanthomonas oryzae pv. +more oryzae, který slouží k odolání gramnegativním bakteriím. Od té doby došlo k objevení dvou dalších rostlinných PRR, FLS2 u Arabidopsis, které rozpoznává flagelin a EFR, který slouží jako Tu receptor, byly tak objeveny nejen PRR ale i ligandy, které rozpoznávají. Po rozpoznání ligandu dochází u rostlinných PRR k iniciaci imunitní odpovědi indukované PAMP z anglického "PAMP-triggered immunity" (PTI). Rostliny mají také ve svém genomu zakódované proteiny rezistence, které připomínají NLR, které mají NBS a LRR domény a mohou také vykonávat konzervované interakční domény jako je například TIR cytoplazmatická doména, která se také nachází na TLR a interleukinových receptorů. NBS-LRR proteiny jsou nezbytné pro efektory indukovanou imunitu (ETI).

NonRD kinázy

PRR běžně asociují případně samy zahrnují zástupce monofyletické skupiny kináz, označované zkratkou IRAK z anglického intreleukin-1 receptor-associated kinase tedy interleukin 1 receptor asociovaný s kinázou, kam patří Pelle u Drosophily, IRAK u lidí, XA21 u rýže a FLS2 u Arabidopsis. U savců jsou PRR asociované se členy RIP kinázové rodiny, které jsou vzdálenější příbuzní již zmiňovaných IRAK. +more Některé IRAK a RIP kinázy řadíme do malé skupiny tzv. non-RD, mnohé z nich jsou schopné autofosforylace aktivační smyčky. Výzkum provedený na kvasinkách, mouchách, lidech, Arabidopsis a rýži (3,723 kináz) odhalil, že navzdory malému počtu non-RD kináz v jednotlivých genomech, zastoupení se pohybuje mezi 9 a 29%, 12 z 15 známých nebo předpovězených kináz, které jsou zapojeny do funkce PRR signalizace spadají do skupiny non-RD. U rostlin jsou všechny dosud objevené PRR ze skupiny non-RD kináz. Tato data nasvědčují odhadu, že kinázy asociované s PRR mohou být z velké části předpověděny nízkým počtem nebo dokonce chybějícími konzervovanými zbytky a odhaluje tak potenciál pro objevení nových PRR podskupin.

Sekretované PRR

Jistá část PRR nezůstává asociovaná s buňkami, které je sekretovaly. Mezi sekretované proteiny, které řadíme k PRR patří, komplementové receptory. +more kolektiny, fikoliny, pentraxiny mezi které patří sérový amyloid a C-reaktivní protein, lipidové transferázy, proteiny rozpoznávají peptidoglykany (PGR), LRR a Xa21D. Významným kolektinem je MBL, zásadní PRR přirozeného imunitního systému, který váže široké spektrum bakterií, virů, hub a protozoa. MBL převážně rozeznává určité sacharidové struktury na povrchu mikroorganismů, ale váže i fosfolipidy, nukleové kyseliny a neglykosylované proteiny. Po navázání ligandu na MBL, fikolinové oligomery naváží MASP1 a MASP2 a zahájí tak lektinovou dráhu komplementové aktivace.

PRR v lidské medicíně

V posledních letech se výzkum hodně zabývá využitím tzv. imunoterapie při léčení širokého spektra nemocí. +more Pod pojmem imunoterapie se skrývá aplikace monoklonálních protilátek, nespecifických forem imunoterapie, onkolytických virů, T buněčné terapie a očkování. I PRR jsou proto zkoumány jako možné cíle terapií a zároveň jejich možné využití v podobě terapeutik.

NOD2 je významný zástupcem NLR skupin PRR a mutace, které vedou jak k získání tak ke ztrátě funkcí jsou prokazatelně spojovány s rozvojem Crohnovy choroby a sarkoidózy s brzkým nástupem. Mutace v NOD2 spolu s faktory okolního prostředí mohou vést k rozvoji chronického zánětu ve střevě, které může vyústit právě v Crohnovu chorobu nebo dokonce v maligní růst. +more Na základě těchto poznatků se začaly vyvíjet alternativní metody léčby, které jsou zaměřené na malé inhibiční molekuly schopné měnit NOD2 signalizaci a to konkrétně přes modifikaci RIP2 kinázy. V současnosti jsou americkou FDA schválena dvě terapeutika, která zabraňují fosforylaci RIP2, která je nezbytná pro správnou funkci NOD2 proteinu. Jedná se o gefitinib a erlotinib. Dále je prováděn výzkum molekuly GSK583, vysoce specifického inhibitoru RIP2 kinázy. I tato látka ukazuje slibné výsledky při inhibici signalizace přes NOD1 a NOD2 a zabraňuje tak rozvoji zánětu, který tyto dvě molekuly způsobují. Další možností jak zacílit při léčbě nebo alespoň mírnění příznaků Crohnovy choroby NOD2 je z buněk odstranit senzor pro NOD2. Tato strategie se ukázala jako vysoce funkční v myších modelech, kde došlo k potlačení projevů nemoci. Inhibitory kináz II. typu jsou také vysoce specifické a ukazují slibné výsledky při blokování TNF vznikajícího na základě drah závislých na NOD molekulách. Tato strategie se ukazuje být velmi efektivní při léčbě zánětu spojeného s rozvojem nádorového bujení.

Dalším cílem pro terapie zahrnující PRR jsou vedle Crohnovy choroby, nádorová onemocnění střev. Another possible exploitation of PRRs in human medicine is also related to tumor malignancies of the intestines. +more Studie ukázaly, že významným původcem zánětu ve střevech, který může vést až k rozvoji chronického zánětu, atrofie, dysplazie a posléze maligního růstu, je infekce Helicobacter pylori . U zdravého jedince je infekce způsobená Helicobacter pylori zacílená plejádou PRR, mez ikteré patří TLR, NLR, RLR a CLR DC-SIGN. V případě, že dojde k mutaci nebo jinému narušení funkce těchto receptorů může se infekce vymknout kontrole a vést k rozvoji chronického zánětu a procesu popsanému výše. S ohledem na to, že na potlačení infekce se podílí vysoký počet PRR, jejich jednotliví specifičtí agonisté dokáží vyvolat silnou imunitní odpověď vůči nádorovému onemocnění.

PRR jsou také úzce spojováni se správnou funkcí nervové soustavy, převážně pro jejich zapojení do procesů sterilního zánětu, které jsou i v nervové tkáni nezbytné. Pokud se ovšem stane, že dojde k rozvoji silné zánětlivé reakce, PRR mohou vést k vážnému poškození nervové soustavy. +more TLR jsou exprimovány na většině buněk centrální nervové soustavy (CNS) a hrají roli hlavně ve výše zmiňovaném sterilním zánětu. Po prodělaném poranění, TLR mohou zkomplikovat hojení nervové tkáně a dokonce bránit růstu axonů. Další významnou strukturou, která je momentálně zkoumána pro svůj terapeutický potenciál je inflamazom. Inflamazom vede k indukci produkce prozánětlivých cytokinů, IL-1β and IL-18. Proto je ve výzkumu zkoumán dopad jaký by na hojení nervové tkáně měla inhibice inflamazomu. Vliv inflamazomu a jeho aktivace je zkoumána i v dalších onemocněních CNS jako je například, experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE), která sleduje důsledky demyelinizace nervové tkáně, dále potom Alzheimerova a Parkinsonova choroba a ateroskleróza spojená s výskytem diabetu II. typu. Navrhované a studované terapie zahrnují možnosti využití degradace NLRP3 a tím znemožnění formování inflamazomu nebo inhibici prozánětlivých cytokinů, které vznikají v důsledku aktivaci imunitního systému přes PRR a následné signalizační dráhy.

Reference

Kategorie:Údržba:Články s referencemi v nadpisech Kategorie:Imunitní systém