Cesko.wiki T-lymfocyt
Author
Albert FloresLidský lymfocyt lidský pomocný T lymfocyt
T-lymfocyt (též T-buňka) je druh bílých krvinek ze skupiny lymfocytů. Při růstu opouštějí kostní dřeň a migrují do brzlíku, ve kterém dozrávají. +more Existuje více typů T-lymfocytů. Obecně se však dá říci, že jsou podstatou specifické (získané) buněčné imunity, při níž potírají např. nádorové buňky či buňky napadené viry. Dále jsou některé T-lymfocyty schopné účinně regulovat imunitní systém - zejména díky tomu, že vylučují do krve cytokiny. Na povrchu T-buněk se nachází mimo jiné tzv. T-buněčný receptor a další markery (zejména CD3, dále CD8 nebo CD4).
Podtypy
Existují dva základní druhy, rozlišované na základě CD markerů na povrchu: * TH lymfocyt - pomocný T-lymfocyt, který cytokiny stimuluje imunitní reakci; dělí se především na TH1 lymfocyty („zánětové“ TH buňky, schopné i přímé aktivity) a TH2 lymfocyty (typičtí regulátoři, aktivují B-lymfocyty) * TC lymfocyt - cytotoxický T-lymfocyt, ničí buňky napadené viry a jinými parazity a nádorové buňky; často pomocí interakce mezi FasL a FasR, což vyvolává buněčnou smrt cílových buněk Oba tyto typy se mohou po proběhnutí primární imunitní odpovědi uchovávat v těle jako paměťové T-lymfocyty. Mimo tyto dva základní druhy byly navrženy další podtypy T-lymfocytů, které jsou vzácné nebo se jejich existence nepotvrdila: * Treg lymfocyt (regulační T-lymfocyt, někdy též Ts - supresorové) - regulují TH- a B-lymfocyty * NK T-lymfocyt - podobající se NK buňkám, ale mají i vlastnosti T-buněk * γδ T-lymfocyt - mnohostranně účinkující T-buňka se zvláštním druhem T-buněčných receptorů na povrchu.
Regulace aktivit TH1 a TH2
O tom, či se budou prekurzorové CD4+ TH buňky vyvíjet směrem k TH1 nebo TH2, rozhoduje poměr dvou cytokinů, které se jmenují IL-12 a IL-4. Cytokin IL-12 je produkován makrofágy a dendritickými buňkami, které jsou stimulované některými mikroorganismy. +more Naproti tomu cytokin IL-4 je produkován bazofily a mastocyty. Když začne celý proces u makrofágů, bude produkován IL-12 a ten bude stimulovat tvorbu TH1. Začne-li proces probíhat u bazofilů nebo mastocytů, bude produkován především IL-4 a ten bude stimulovat vznik TH2. Cytokiny produkované TH1 buňkami (především IFN-γ) dále podporují vývoj TH1 a silně inhibují vývoj TH2. Naopak IL-4 a IL-10, které jsou produkty TH2, podporují vznik TH2 a inhibují vývoj TH1.
Imunitní reakce založené na cytotoxických T-lymfocytech
Cytotoxické T lymfocyty (Tc) jsou důležitými složkami imunitního systému. Jejich úkolem je rozeznat buňky infikované viry nebo jinými intracelulárními parazity, popřípadě jiné poškozené/abnormální buňky (například buňky poškozené stresem či nádorové buňky). +more Tyto buňky jsou ničeny mechanismy závislými na bezprostředním těsném kontaktu mezi Tc a napadenou buňkou. Způsob obrany je tedy velmi radikální a do značné míry i riskantní, protože poškození tkání cytotoxickými T-lymfocyty může být často mnohem horší než poškození virem, který způsobil infekci.
Zahájení imunitní odpovědi založené na cytotoxických T-lymfocytech probíhá následovně: prekurzor Tc musí rozeznat MHC gp I s antigenními peptidy (např. fragmenty virových proteinů) na povrchu buněk prezentujících antigen (APC). +more Tyto buňky musí mít patřičně adhezívní molekuly a kostimulační molekuly (CD80, CD86, ligandy receptorů CD28). Takovými APC mohu být dendritické buňky nebo makrofágy. Buňky jsou virem infikovány, nebo pohltí příslušné antigeny, které pocházejí z odumřelých infikovaných, nádorových, či stresových buněk. Když prekurzorová Tc buňka rozezná antigen na povrchu jiných buněk, které nemají stimulační vlastnosti profesionálních APC, dostane pouze první signál a to ji utlumí. Když dojde k prvnímu kontaktu na povrchu účinné APC, prekurzor Tc se začne dělit (proliferovat) a diferencovat na klon zralých efektorových cytotoxických buněk (Tc, CTL).
Aktivace T-lymfocytů superantigenem
Jako superantigeny označujeme proteiny, které mají dvě vazebná místa s odlišnou funkcí. Jedním vazebným místem interagují s epitopem přítomným na všech molekulách MHC gp II a tím druhým se strukturami sdílenými mnoha různými molekulami TCR receptoru (těmi, které používají strukturně podobné variabilní úseky). +more Takový superantigen může propojit MHC gp II na povrchu jakýchkoli antigen prezentující buňky s TCR přítomných na velké části T-lymfocytů. A právě tento krok dá T-lymfocytu signál podobný „normálnímu“ signálu přes TCR, který vede k rychlé aktivaci mnoha T-buněk současně a zároveň k sekreci velkého množství cytokinů, které pak můžu způsobit šokové stavy. Podobné aktivační účinky mají i některé mitogenní lektiny, jako například ConA a nebo PHA. Polyklonální aktivace T-lymfocytů lze také dosáhnout protilátkami proti TCR a nebo CD3.
Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T-lymfocytech
Specifikem protilátkových reakcí vyvolaných antigeny závislými na T-lymfocytech je, že probíhají ve dvou fázích, a to ve fázi primární a sekundární odpovědi. Tyto fáze mohou být jasně oddělené. +more Závisí to na dávce antigenu a způsobu jeho podávaní. Například když jsou podávány opakované malé dávky s vhodným časovým odstupem. V případe přirozené infekce, kdy v organismu přetrvává, tedy vzniká relativně velké množství antigenu po delší dobu, naopak nebude primární fáze od sekundární oddělená, ale budou na sebe bezprostředně navazovat.
Vyčerpání T buněk
T buněčné vyčerpání se projevuje nesprávnou funkcí T buněk. Vyčerpání je charakterizováno postupnou ztrátou funkce, změnami v transkripčním profilu a dlouhotrvající expresí inhibičních receptorů. +more Nejprve buňky přichází o schopnost produkce IL-2 a TNF-α následuje ztráta vysoké proliferační kapacity a cytotoxicity. V pozdějším stádiu vyčerpání mohou být T buňky deletovány. Vyčerpané T buňky mají typicky vysoké hladiny CD43, CD69 a inhibičních receptorů naopak snížena je exprese CD62L a CD127. Vyčerpání se může rozvinout během chronické infekce, sepse nebo rakoviny. Vyčerpané T buňky si zachovávají svou změněnou funkčnost i po opakovaném setkání s antigenem.
Vyčerpání během infekce a sepse
Vyčerpání může být spuštěno celou řadou faktorů jako je například přetrvávající vystavení antigenu a ztráta pomoci od CD4 T buněk. Vystavení antigenu má také efekt na průběh vyčerpání, jelikož delší vystavení nebo vyšší množství antigenu má za následek zhoršení vyčerpání. +more Pro rozvinutí vyčerpání je třeba kontinuální vystavení antigenu po dobu alespoň 2-4 týdnů. Dalším faktorem schopným vyvolat vyčerpání jsou inhibiční receptory jako protein PD1, CTLA-4, TIM-3 nebo LAG3. Rozpustné molekuly jako jsou cytokiny IL-10 a TGF-β mohou také vyvolat vyčerpání. Posledním známým mechanismem vyvolání vyčerpání jsou regulační T buňky. Ty mohou být zdrojem již zmiňovaných cytokinů a mohou proto hrát roli ve spuštění vyčerpání. Kromě toho bylo ukázáno, že po odstranění Treg a blokaci PD1 dochází k neutralizaci vyčerpání. Vyčerpání T buněk se také může objevit během sepse, jako následek cytokinové bouře. Po prvotní fázi sepse dojde k produkci protizánětlivých cytokinů a pro-apoptotických proteinů, aby nedošlo k poškození těla. V tomto prostředí dochází k rozvoji vyčerpání. V nedávné době vyšlo několik studií, které nastínily možnost využití blokace inhibičních receptorů v boji se sepsí.
Vyčerpání během transplantace
Během infekce se vyčerpání rozvíjí díky dlouhodobému vystavení antigenu, podobná situace nastává i po transplantaci v případě antigenů ze štěpu. Bylo ukázáno, že reakce T buněk proti štěpu, v případě transplantace ledvin, se v průběhu času zeslabuje. +more Tyto data ukazují, že vyčerpání T buněk hraje důležitou roli v toleranci štěpu díky deleci aloreaktivních CD8 T lymfocytů. Několik studií dále ukázalo pozitivní vliv chronické infekce na přijetí štěpu a jeho dlouhodobé přetrvání právě vlivem vyčerpání T buněk. I přes existenci dat ukazujících na pozitivní vliv T buněčného vyčerpání během transplantace existují nevýhody. Mezi tyto nevýhody by se dalo počítat například zvýšené množství infekcí nebo náchylnost ke vzniku nádoru.
Vyčerpání během rakoviny
Během rakoviny hraje vyčerpání T buněk roli v ochraně nádoru. Podle výzkumu jsou některé buňky s nádorem spojené, ale i samotné buňky nádoru, schopny aktivně indukovat vyčerpání T buněk. +more Vyčerpání může také hrát roli v případě relapsů, jak bylo ukázáno například na případu leukémie. Jedna studie dokonce předložila důkazy o možném využití exprese blokačních receptorů PD-1 a TIM-3 na T buňkách pro odhad pravděpodobnosti relapsu u leukémie. V posledních letech probíhá mnoho experimentů a klinických studií s blokátory inhibičních receptorů a jejich možného využití při léčbě rakoviny. Některé z nich byly uznány jako fungující a jsou nyní jednou z možností terapie pro některé druhy nádorů. Inhibiční receptory cílené těmito léčivy jsou důležité během vzniku a udržení vyčerpání T buněk a jejich zablokování má za následek obnovení funkcí vyčerpaných T buněk.