Cesko.wiki Tolerogenní dendritická buňka
Author
Albert FloresTolerogenní dendritické buňky (tol-DC, tDC, DCreg) reprezentují potenciální nástroj pro léčbu autoimunitních onemocnění, alergií a transplantačních rejekcí. Navíc Ag-specifická tolerance u lidí může být nastolena in vivo skrze vakcinaci Ag-specifickými tolerogenními dendritickými buňkami. Tolerogenní dendritické buňky tedy skýtají důležité a potenciálně slibné terapeutické využití.
Tolerogenní dendritické buňky reprezentují potenciální nástroj pro léčbu autoimunitních onemocnění, alergií a transplantačních rejekcí. Navíc Ag-specifická tolerance u lidí může být nastolena in vivo skrze vakcinaci Ag-specifickými tolerogenními dendritickými buňkami. +more Tolerogenní dendritické buňky tedy skýtají důležité a potenciálně slibné terapeutické využití.
Funkce dendritických buněk, imunogenních či tolerogenních, je indukována různými vývojovými procesy a je ovlivněna širokým spektrem faktorů a interakcí během jejich maturace.
Dendritické buňky
Dendritické buňky byly objeveny a popsány v roce 1973 Ralphem M. +more Steinmanem. Hrají klíčovou roli v regulaci iniciace imunitní odpovědi a “přemosťují” vrozenou a adaptivní složku imunitního systému. Jejich populace nalezneme na všech tělních površích. Díky své proteolytické aktivitě nezabíjejí patogeny přímo, nýbrž zpracovávají a následně degradují antigenní struktury na peptidy. Takto zpracované peptidy následně prezentují v komplexech spolu s MHC molekulami na svém povrchu. Úkolem dendritických buněk je tedy prezentovat degradované antigenní peptidy naivním T buňkám a indukovat tak antigenně specifickou imunitní odpověď.
Z tohoto důvodu je jejich role nesmírně důležitá v udržení balance mezi tolerancí a imunitní odpovědí.
Tolerogenní dendritické buňky
Tolerogenní dendritické buňky jsou nezbytně nutné v nastolení centrální a periferní tolerance. Činí tak skrze indukci T buněčné klonální delece, T buněčné anergie a generování a aktivování regulačních T buněk. +more Z tohoto důvodu jsou tolerogenní dendritické buňky možnými kandidáty pro specifickou buněčnou terapii k léčbě alergií, autoimunit (např. diabetes 1. typu, roztroušená skleróza) či transplantačních rejekcí.
Povrchové znaky tolerogenních dendritických buněk
Tolerogenní dendritické buňky obvykle disponují různými fenotypovými znaky, přesto je pro ně obecně charakteristická nízká exprese kostimulačních (např. CD80, CD86) a MHC molekul na jejich povrchu. +more Tolerogenní dendritické buňky produkují na rozdíl od buněk dendritických také odlišné cytokiny (např. protizánětlivé cytokiny interleukin (IL)-10 či transformující růstový faktor β (TGF-β)). Kromě toho, tolerogenní dendritické buňky mohou také exprimovat řadu inhibičních povrchových molekul (např. PDL-1 či PDL-2) či mohou ovlivňovat metabolické parametry T buněčné odpovědi. Například, tolerogenní dendritické buňky mohou uvolňovat či indukovat produkci enzymu indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO) či hemoxygenázy 1 (HO-1). IDO stimuluje degradaci tryptofanu na N-formylkynurenin vedoucí k potlačení T buněčné proliferace, zatímco HO-1 katalyzuje degradaci hemoglobinu přispívající k produkci monoxidu a potlačení imunigenicity dendritických buněk. Tolerogenní dendritické buňky mohou taktéž produkovat kyselinu retinovou, jež stimuluje diferenciace T regulačních buněk.
Indukce tolerogenních dendritických buněk
Lidské tolerogenní dendritické buňky mohou být indukovány širokým spektrem imunosupresivních léků či různých biomediátorů. Imunosupresivní léky, např. +more dexamethason, rapamycin, cyklosporin či acetylsalicylová kyselina, potlačují expresi kostimulačních a MHC molekul. Naopak tyto stimulanty podněcují vyšší expresi molekul inhibičních (např. PDL-1) či vyšší sekreci IL-10 či IDO. Kultivování společně s inhibičními cytokiny IL-10 a TGF-β vede ke vzniku tolerogenního fenotypu. Další mediátory taktéž ovlivňují generování tolerogenních dendritických buněk, např. vitamín D3, vitamín D2, hepatocytární růstový faktor či vasoaktivační intestinální peptid. Nejpůvodnější a nejčastěji využívaný cytokinový koktejl pro in vitro DC generování je GM-CSF/IL-4.
Klinické využití tolerogenních dendritických buněk
Tolerogenní dendritické buňky jsou potenciálním kandidátem pro specifickou imunoterapii a jsou nyní studovány pro jejich možné využití k léčbě zánětlivých, autoimunitních a alergických onemocnění a v transplantační medicíně k předcházení transplantačních rejekcí. Zajímavá a velmi důležitá schopnost tolerogenních dendritických buněk je také jejich migrační kapacita. +more Tolerogenní dendritické buňky mohou přecházet do sekundárních lymfatických orgánů, v nichž mohou indukovat T buněčnou imunosupresi. První klinická studie u lidí věnující se transferu tolerogenních dendritických buněk byla prvně provedena skupinou Ralpha Steinmana v roce 2001. V humánní medicíně byly dosud vyzkoušeny různé možnosti aplikace tolerogenních dendritických buněk, např. intraperitoneální injekce u pacientů s Crohnovou nemocí, intradermální u pacientů s diabetem a revmatoidní artritidou a subkutánní u revmatoidní a zánětlivé artritidy.
Je nezbytně nutné nadále testovat stabilní fenotyp tolerogenních dendritických buněk z důvodu vyloučení možné ztráty regulační schopnosti a nežádoucímu přesmyku k imunostimulační aktivitě.
Toleranci indukující vakcinace
Momentálně jsou charakterizovány dvě subpopulace lidských tolerogenních dendritických buněk: CD83highCCR7+ a CD83lowCCR7− IL-10 dendritické buňky. CD83high IL-10DCs disponují stabilním fenotypem (tj. +more neměnným fenotypem i v zánětlivém prostředí) a vykazují vysokou migrační kapacitu umožňující migraci do sekundárních lymfatických orgánů. Z tohoto důvodu jsou právě CD83high IL-10DCs slibným kandidátem pro toleranci-indukující vakcinační studie in vivo.
V roce 2011 byly publikovány výsledky randomizované, dvojitě slepé studie (fáze I) věnující se vakcinaci autologních dendritických buněk u pacientů s diabetem I. typu. +more Léčba těmito buňkami byla nejen bezpečná, nýbrž i dobře tolerovaná.