Cesko.wiki Beta-laktamová antibiotika
Author
Albert FloresChemická struktura penicilinu (1) a cefalosporinu (2), beta-laktamový kruh je zvýrazněn červeně
Beta-laktamová antibiotika, zkráceně též beta-laktamy, tvoří velkou skupinu antibiotik, které zabíjejí bakterie zabráněním tvorby buněčné stěny. Jejich efekt je tudíž výrazně baktericidní, mikroorganismy bez buněčné stěny a nerostoucí buňky jsou přirozeně rezistentní. +more Všechna antibiotika této skupiny obsahují chemicky nestabilní beta-laktamový kruh a na základě odlišné chemické struktury se dále dělí na peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy, monobaktamy a penemy.
Charakteristika
Mechanismus působení všech beta-laktamů je do značné míry podobný - po průniku do bakteriální buňky se váží na penicilin vázající proteiny (PBP, z angl. penicilin binding proteins), což jsou transpeptidázy či karboxypeptidázy, které se účastní poslední, extracytoplasmatické fáze syntézy buněčné stěny bakterie. +more Je znemožněna transpeptidace peptidoglykanových řetězců, buněčná stěna je autolyzována a intracelulární osmotický tlak zapříčiní lýzu bakterie.
Jsou to nejstarší objevená antibiotika a dodnes se s úspěchem používají při léčbě mnoha bakteriálních onemocnění, přestože některé významné patogeny jsou již rezistentní.
Historie
Beta-laktamová antibiotika, přesněji antibiotika penicilinová, byla prvními objevenými a používanými antibiotiky vůbec. První látku z této skupiny, penicilin, objevil Alexander Fleming v důsledku náhodné kontaminace agarových ploten s bakteriální kulturou plísní Penicilium notatum. +more Fleming zaznamenal čistou zónu kolem plísňového podhoubí a pochopil, že plíseň vylučuje látku, která brání růstu mikroorganismů. I když nebyl schopen sloučeninu izolovat (beta-laktamový kruh v penicilinové molekule při tehdejších rafinačních metodách nebyl stabilní), svůj objev v roce 1929 popsal ve vědecké literatuře.
Během druhé světové války se dostupnost účinné léčby infikovaných ran i infekčních nemocí stala aktuální otázkou a do výzkumu penicilinu bylo vloženo mnoho sil i finančních prostředků. Tým, který vedl Howard Walter Florey, úspěšně vyrobil použitelná množství čisté aktivní složky, která byla rychle testována v klinické praxi, na experimentálně infikovaných myších byl léčebný účinek dokázán v roce 1941 a ve stejném roce se začalo s hromadnou výrobou penicilinu.
Cefalosporiny byly objeveny vzápětí - v roce 1945 byl na Oxfordské univerzitě prokázán antibakteriální účinek filtrátu z kultury plísně Cefalosporinum acremonium. V současnosti je na trhu velké množství beta-laktamových antibiotik, lišících se spektrem účinnosti i farmakologickými vlastnostmi.
Mechanismus působení a spektrum účinku
kyseliny muramové jsou propojené tetrapeptidickými můstky Beta-laktamová antibiotika působí na bakteriální buňky ve stadiu růstu, které syntetizují buněčnou stěnu. +more Cíl léčiva, tedy penicilin vázající protein, je na vnitřní ploše buněčné stěny, jedním z předpokladů účinku antibiotika je tedy schopnost touto stěnou proniknout. Rozdílná stavba stěny grampozitivních a gramnegativních bakterií je příčinou odlišného působení jednotlivých podskupin beta-laktamů na konkrétní bakterie.
Při syntéze buněčné stěny jsou novotvořené peptidoglykanové řetězce následně příčně spojené peptidovými můstky, jejichž tvorbu katalyzuje transpeptidáza, ve skutečnosti onen PBP. Inhibicí enzymu se transpeptidace zablokuje a nestabilizované řetězce peptidoglykanu podléhají autolýze. +more U grampozitivních bakterií, které mají ve své stěně velké množství peptidoglykanů, dochází k uvolnění lipoteichové kyseliny, úplnému rozpadu stěny a smrti buňky. Gramnegativní bakterie jsou odolnější, peptidoglykany tvoří jenom část jejich stěny a přestože ta ztrácí svou pevnost, mohou zasažené bakterie v závislosti na okolním osmotickém tlaku přežívat jako tzv. sféroblasty.
Baktericidní účinek beta-laktamových antibiotik začíná až po lag fázi. In vitro mají postantibiotický efekt proti grampozitivním bakteriím. +more Jejich účinek závislí na čase, nikoliv na koncentraci, i když tato by měla v séru překračovat MIC pro konkrétního původce nemoci po celou dobu léčby.
Rezistence
Přirozeně rezistentní jsou mikroorganismy, které buněčnou stěnu nemají. U beta-laktamů je střední riziko vzniku sekundární rezistence, nejdůležitějším biochemickým mechanismem je produkce beta-laktamázy, která rozkládá beta-laktamový kruh v molekule antibiotika.
Produkce beta-laktamáz
Většina G- bakterií přirozeně produkuje chromozomálně kódované, druhově specifické beta-laktamázy. Tyto enzymy hydrolyzují hlavně cefalosporiny. +more První beta-laktamáza, penicilináza, byla objevena dokonce dříve, než se začal penicilin používat v lékařství, a to u bakterie E. coli. Během používání antibiotik v terapii se vlivem selekčního tlaku objevily kmeny patogenních a oportunně patogenních mikroorganismů, které tvoří beta-laktamázy kódované plazmidy. První takový enzym byl popsán v roce 1965 u bakterie E. coli, a protože byl izolován z krve pacienty Temoniéry, byl nazván TEM-1 - tato beta-laktamáza zajišťuje bakteriím rezistenci k penicilinu G, ampicilinu, piperacilinu a cefalotinu. Od 80. let 20. století plasmidových beta-laktamáz stále přibývá, nejčastější jsou právě TEM beta-laktamázy, kterých je v současnosti známo přes 130 druhů, dále SHV beta-laktamázy, kterých bylo popsáno přes 50. Méně rozšířené jsou OXA beta-laktamázy.
Beta-laktamázy produkují především bakterie z čeledi Enterobacteriaceae, jako je E. coli, Klebsiella pneumoniae a Proteus mirabilis, Acinetobacter, Enterobacter aj. +more, dále u rodu Staphylococcus a Burkholderia cepacia. K potlačení účinku beta-laktamáz se používají jejich inhibitory, které jsou tři: kyselina klavulanová, sulbaktam a azobaktam. Jsou to látky podobné beta-laktamům, jejich antimikrobiální účinek je však velmi slabý. V kombinaci s beta-laktamovým antibiotikem však překoná rezistenci bakteriální buňky a umožní se tak vazba na PBP.
Další mechanismy rezistence
Mezi další způsoby získané rezistence u bakterií patří redukce či změna PBP (u meticilin-rezistentních kmenů S. aureus - MRSA) a mechanismem přemostění cíle. +more U G- bakterií může vzniknout rezistence redukcí permeability buněčné stěny.
Kombinace s jinými antibiotiky
Pro terapii smíšených nebo prudce probíhajících infekcí se mohou beta-laktamy použít v kombinaci s jinými baktericidními antibiotiky. Ve správné kombinaci se léčiva ovlivňují vznikem synergismu - účinek je vyšší než součet účinků antibakteriálních látek použitých jednotlivě. +more Tento postup také omezuje možnost vzniku bakteriální rezistence.
Beta-laktamová antibiotika se mohou kombinovat s aminoglykosidy, polypeptidy a fluorochinolony.
Farmakokinetika
Mezi beta-laktamy jsou látky pro parenterální (injekční) i perorální aplikaci. Nepronikají do buněk, nepůsobí proto na bakterie parazitující intracelulárně. +more Z organismu se vylučují relativně rychle, a to ledvinami.
Toxicita a vedlejší účinky
Beta-laktamová antibiotika nejsou toxická. Molekula antibiotika, hlavně jeho derivát penicilloyl, ale může po vazbě na bílkoviny vytvářet látky antigenní povahy, které dráždí imunitní systém. +more Hypersenzitivita se může projevit jako sérová nemoc nebo jako nebezpečný anafylaktický šok.
Reference
Literatura
Společnost všeobecného lékařství Antimikrobiální terapie pro praktické lékaře. Praha: Sanoma Magazines, 2004. +more * ŠIMŮNEK, Jan, SMOLA, Jiří Antimikrobiální léčiva ve veterinární medicíně. Hradec Králové: Prion, 251 s.