Cesko.wiki Faktor aktivující destičky
Author
Albert FloresFaktor aktivující destičky, známý také jako PAF nebo AGEPC (acetyl-glyceryl-ether-fosforylcholin), je silný fosfolipidový aktivátor a mediátor mnoha leukocytárních funkcí, destičkové agregace a degranulace, zánětu a anafylaxe. Ovlivňuje permeabilitu cév, oxidativní stres, chemotaxi leukocytů a metabolismus kyseliny arachidonové.
PAF je produkován velkou škálou buněk, zejména buněk zapojených v obraně organismu - krevními destičkami, buňkami endotelu, neutrofily, monocyty a makrofágy. Těmito buňkami je v malém množství kontinuálně produkován, množství je regulováno aktivitou enzymu acetylhydrolásy. +more K tvorbě většího množství PAF dochází po specifické stimulaci zánětlivých buněk.
Historie
Faktor byl objeven francouzským imunologem Jacquem Benvenistem na počátku 70. let 20. +more století jako první známý fosfolipid plnící signální funkci. Jacques Benveniste významně přispěl k popisu a charakterizaci PAF a jeho roli v zánětlivé odpovědi. Při experimentech s využitím laboratorních krys a myší objevil, že ionofor A23187 (mobilní iontový přenašeč umožňující průchod Mn2+, Ca2+ a Mg2+ skrz buněčnou membránu, vykazující antibiotické vlastnosti vůči bakteriím a plísním) je příčinou uvolnění PAF. Navazující výzkumy prokázaly produkci PAF makrofágy a tím jejich úlohu v agregaci a degranulaci trombocytů.
Další studie PAF provedl Constantinos A. Demopoulos v roce 1979. +more Objasnil roli PAF v rozvoji kardiálních onemocnění a mrtvic. Výsledky práce totiž dokazovaly, že ateroskleróza může být navozena faktorem aktivujícím destičky. Demopoulos rovněž určil chemickou strukturu sloučeniny.
Evoluce
Během evoluce se regulační funkce rozšiřovala a vyvíjela. Produkci PAF můžeme nalézt u prvoků, kvasinek, rostlin, bakterií a savců. +more Nejstarší důkaz PAF zastávajícího regulační roli byl nalezen u prvoků.
Faktor syntetizovaný druhem Penicillium chrysogenum vykazuje inhibici růstu mnoha vláknitých hub. Jeho antifungální účinky jsou zprostředkovány narušením hospodaření s Ca 2+ v buňce.
PAF také vyvolává hyperpolarizaci plasmatické membrány a aktivaci iontových kanálů, následovanou nárůstem kyslíkových radikálů v buňce a indukcí apoptózy.
U rostlin nebyla jeho funkce dosud objasněna.
Funkce
PAF slouží k přenosu signálu mezi sousedícími buňkami nebo může vstupovat do krevní cirkulace a působit endokrinně, podobně jako hormony, cytokiny nebo jiné signální molekuly. Signální systém PAF je schopen spustit zánětlivé a koagulační kaskády, zesiluje účinek jiných mediátorů na tyto procesy a zprostředkovává molekulární a buněčnou interakci mezi zánětem a koagulací. +more Neregulované signály PAF mohou způsobit patologický zánět a podílet se na rozvoji sepse a šoku. Některé toxiny (například fragmenty zničených bakterií) totiž spouštějí syntézu PAF. Následuje pokles krevního tlaku a objemu krve vypuzované srdečními komorami, což vyústí v šok, případně i smrt.
PAF iniciuje zánětlivou odpověď v alergických reakcích. To bylo demonstrováno na lidské kůži nebo tlapkách a kůži laboratorních králíků a hlodavců. +more Zánětlivá odpověď je umocněna současným podáním vasodilatancií - prostaglandinu E1 a E2, a inhibována vasokonstrikcí.
PAF vyvolává apoptózu způsobem nezávislým na PAF receptoru. Enzym PAF acetylhydrolása (PAF-AH) nejen že PAF katabolizuje, ale navíc poskytuje negativní zpětnou vazbu pro zmíněnou apoptotickou dráhu, čímž ji inhibuje.
Způsobuje agregaci destiček a dilataci krevních cév, proto je důležitý pro proces hemostázy. Je to velmi významný mediátor bronchokonstrikce. +more Při koncentraci 10−12 mol/l způsobuje PAF život ohrožující zánět dýchacích cest indukovaných se symptomy podobnými astmatu.
Struktura
V roce 1979 byla identifikována struktura faktoru aktivujícího destičky jako 1‑O‑alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
* Na C1 uhlík glycerolu je etherovou vazbou napojena alkylová skupina o 16 uhlících. Byly však identifikovány varianty PAF s rozdílnou délkou alkylového řetězce. +more * Acylová skupina na uhlíku C2 je acetát. Jeho krátká molekula zvyšuje rozpustnost PAF ve vodě (oproti mastné kyselině u jiných fosfolipidů), a tím umožňuje jeho funkci solubilního signálního přenašeče. * K C3 uhlíku glycerolu se váže fosfocholinová skupina.
Studie prokázaly, že PAF nemůže být modifikován bez ztráty jeho biologické aktivity. I malé změny ve struktuře PAF mohou změnit jeho signální schopnosti. +more Výzkum vedl k pochopení, že odpověď destiček a krevního tlaku je závislá na sn-2 propionyl analogu. Kdyby byl sn-1 odebrán, pak by PAF ztratil jakoukoli biologickou aktivitu. V experimentech s pozicí sn-3 v PAF byly sekvenčně odebírány methylové skupiny. Čím více methylových skupin bylo odebráno, tím více byla biologická aktivita snížena, až byl PAF nakonec zcela neaktivní.
Biochemie
Biosyntéza
PAF je produkován stimulací bazofilů, monocytů, neutrofilů, destiček a endoteliálních buněk primárně skrze remodelaci lipidů. Jeho syntézu mohou zahájit různorodé podněty.
Existují dvě různé cesty, ve kterých může být PAF syntetizován: de novo a remodelace. De novo cesta je používána k udržování úrovně PAF během normálních buněčných funkcí. +more Cesta remodelace je aktivována zánětlivými agens a je také považována za primární zdroj PAF za patologických podmínek.
Syntéza de novo začíná u 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycerolu (AAG), na jehož pozici sn-1 je připojen 1-O-hexadecyl a na sn-3 fosfatidylcholin.
Prekurzorem pro remodelaci bývá většinou fosfolipid, typicky fosfatidylcholin. Pomocí fosfolipásy A2 je fosfatidylcholinu odebrána mastná kyselina z pozice sn-2, čímž vzniká lysofosfatidylcholin (LPC). +more Následně je pomocí LPC acetyltransferasy (LPCAT) přidána acetylová skupina a dokončena syntéza PAF.
Regulace
Koncentrace PAF je kontrolována ovlivněním syntézy a aktivitou PAF acetylhydrolázy (PAF-AH). PAF-AH je rodina enzymů, které mají schopnost katabolizovat a degradovat PAF a proměnit ho v neaktivní sloučeninu. +more Do této rodiny enzymů patří lipoprotein asociovaná fosfolipáza A2, acetylhydroláza 2 cytoplazmatického PAF a PAF acetylhydroláza 1b.
Produkce PAF je regulována taktéž ionty. Vápník hraje velkou roli v inhibici enzymů, které syntetizují PAF v de novo.
Enzymy, které jsou asociovány s produkcí PAF, jsou déle kontrolovány železitými ionty, sloučeninami síry, mastnými kyselinami, pH, fosforylací nebo defosforylací. Avšak mechanismy regulace PAF nebyly zatím plně pochopeny.
Fakmakologie
Inhibitory
Účelem antagonistů PAF je utlumit jeho efekt blokací molekuly PAF, jeho enzymu nebo signálních drah. Například:
* CV-3988 - antagonista PAF blokující signály po navázání PAF na PAF receptor * SM-12502 * Rupatadine - antihistaminikum a antagonista PAF užívaný s léčbě alergií * Apafant * Lexipafant (Zacutex) - léčba pankreatitidy * Modipafant * Úplný seznam zde:
Klinický význam
Vysoké hladiny PAF jsou asociovány s mnoha zdravotními problémy. Zde jsou některé z nich:
* Alergické reakce * Mrtvice * Infarkt myokardu
* Záněty tlustého střeva * Roztroušená skleróza
Efekty PAF na imunitní odpověď a kardiovaskulární onemocnění byly již dříve osvětleny, PAF je stále žhavým tématem diskuzí, výzkumů a prací.
Anti-PAF léky
Anti-PAF léky jsou v současné době testovány pro rehabilitaci po srdečních onemocněních. Blokují receptor typu 1 pro angiotensin II, čímž snižují riziko fibrilace síní u pacientů s paroxysmální fibrilací. +more Také jsou užívány v léčbě alergií.
Reference
Externí odkazy
[url=https://www. ncbi. +morenlm. nih. gov/pmc/articles/PMC3037409/]Srf1 is Essential to Buffer Toxic Effects of Platelet Activating Factor[/url] * [url=https://web. archive. org/web/20180121002606/https://www. pharmacorama. com/en/Sections/Eicosanoids_8. php]Pharmacorama - PAF (Platelet Activating Factor)[/url] *.