Amyloid beta

Amyloid beta (Aß) je hlavní složkou senilních plaků a neurofibrilárních klubek, které byly nalezeny v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou (AD). Jeho význam mohl ale nadsadit vědecký podvod. Jedná se o vláknitý bílkovinný agregát nejčastěji složený z 36-43 aminokyselin, patřící do skupiny missfoldních proteinů. Dříve byla nejvíce věnována pozornost neurofibrilárním formám Aβ, dnes díky studiím a experimentům jsou to rozpustné oligomerní struktury Aβ, které mohou hrát důležitou fyziologickou roli při vzniku AD. Jejich toxicita je především spojena s agregačním procesem vedoucím k oligomerům a fibrilám, které jsou toxické pro nervové buňky a rezistentní k enzymatickému odbourávání. Je tvořen enzymatickým štěpením APP (amyloidní prekurzorový protein) ve dvou isoformách 1-40 a 1-42.

Vznik

Amyloid beta vzniká štěpením tzv. amyloidového prekurzorového proteinu (APP) tzv. +more amyloidogenní cestou. APP je štěpen nejprve enzymem β-sekretázou (BECE-1) (transmembránová aspartyl-proteáza), čímž vzniká N-terminální fragment o menší délce (sAPP-β) a membránově vázaný C-terminální konec (CTFβ)(99 aminokyselin). Štěpení se provádí blíže k N-terminálnímu konci APP, který s α-sekretázou tvoří CTFβ delší než CTFα. CTFβ je štěpen γ-sekretázou, která odštěpuje peptidy o délce 37-43 aminokyselin - amyloid beta (Aβ).

Tvorba fibril

Aβ jsou považovány za finální fibrilární formu v β struktuře, vznikající polymerizačním procesem v jádře. Jedná se o misfoldní, tedy špatně prostorově složený protein. +more Ke vzniku amyloidu dochází agregací původně rozpustné formy proteinu s primárně nebo sekundárně výrazně zastoupenou beta strukturou do formy fibrilární. Vzniklé fibrily se skládají z úseků β, kde jednotlivé řetězce jsou navzájem uspořádány antiparalelně a leží kolmo na dlouhou osu vlákna. Utváření Aβ je charakteristické třemi fázemi. # Pomalá nukleační fáze: Díky konformačnímu přechodu rozpustného prekurzoru dochází ke tvorbě jader náchylných k agregaci. Tyto globulární fragmenty se v průběhu času formují do protofilament. # Fáze růstu: V této fázi se jádra formují do polymerů. Tento děj nastává v momentě, kdy koncentrace dosáhne kritických hodnot. Koncentrace může být snížena v intervalu před začátkem formování Aβ22. Dimer je základní formací vedoucí ke vzniku protofilament. Přirozeně se vyskytující rozpustná forma musí projít konformační změnou zahrnující záhyb Gly25 a tvorbu intramolekulárního beta-skládaného listu před agregací. Sekvence 4Gly zbytků (G25, G29, G33, G37) je destabilizující pro alfa-helix, ale stabilizuje zabalení do beta-listu. Vlásenka monomeru Aβ je stabilizována solnými můstky mezi D23 a K2818. Agregáty Aβ od velikosti dimerů po mnohem vyšší polymery s vyšší molekulovou hmotností jsou předchůdci prstencových protofilament, ze kterých dále vznikají fibrily. # Ustálená fáze: Monomery a fibrily jsou v dynamické rovnováze.

Amyloid beta a cholesterol

Transport cholesterolu z periferní cirkulace do mozku je obvykle bráněn hematoencefalickou bariérou, která obvykle odděluje periferní a centrální regulaci cholesterolu. Nicméně když je integrita této bariéry ohrožena cévním poraněním, regulovaný vstup cholesterolu do mozku může být snížen. +more Důsledky cévního poranění na bariéru nejsou zcela známy, ale následkem může být zvýšená akumulace membránového cholesterolu, což vyvolá nepříznivou interakci mezi cholesterolem a sekretasou, která metabolizuje Aβ.

Cholesterol ovlivňuje aktivitu enzymů zapojených do metabolismu proteinů APP. Studie na zvířatech prokázala, že cholesterol zrychluje ukládání Aβ v mozku, statiny (léky sloužící k léčbě hypercholesterolemie) mohou tento proces ovlivnit. +more Další [in vivo] studie prokázaly, že vysoká hladina cholesterolu může snížit produkci rozpustných APP. Vysoký obsah cholesterolu v membráně neuronů, podpoří soustředění γ a β sekretas, čímž usnadní negativní štěpení APP. Aβ peptidy mohou být nepřímo ovlivněny endogenními lipidy díky jejich interakci s redoxními kovy, generováním reaktivních forem kyslíku. Existují epidemiologická data, která poukazují na vztah mezi cholesterolem a AD. Průřezové analýzy popsaly aterosklerózu, pro kterou je hypercholesterolémie důležitým rizikovým faktorem. Studie dále ukázaly na vztah mezi zvýšenou hladinou cholesterolu ve středním věku a kognitivní poruchou v pozdním věku nebo AD.

Pravděpodobnost vzniku AD byla o 60-73 % nižší ve skupině pacientů, kteří užívali statiny. Další studie ukázala, že vznik demence byl až o 70 % nižší u pacientů, kteří užívali statiny, než u pacientů u kterých byla hyperholesterolemie léčena jinými medikamenty. +more Zdá se tedy, že nízká hladina cholesterolu inhibuje amyloidogenní cestu (štěpení β- a γ-sekretasou), zatímco stimuluje neamyloidogenní cestu (štěpení α-sekretasou).

Odkazy

Reference

Související články

Sekretáza

Kategorie:Enzymy Kategorie:Alzheimerova choroba