Anti-AT1R protilátky

Mezi hlavní komplikace u pacientů po transplantaci orgánů patří rozvoj celulární a protilátkami-zprostředkované (humorální) rejekce. Protilátkami-zprostředkovaná rejekce (antibody-mediated rejection, AMR) na rozdíl od celulární rejekce je vzácnější, ale mnohem závažnější komplikací, která ovlivňuje dlouhodobé přežívání štěpu a může ohrozit život pacienta. Ve vzniku AMR se uplatňují HLA protilátky namířené proti neshodným HLA antigenům dárce (donor-specific antibodies, DSA), které vznikly před transplantací a nebo de-novo po transplantaci. De-novo specifické HLA protilátky po navázání na stěnu cévy aktivují komplement, což vede k poškození transplantovaného orgánu. Mezi rizikové faktory pro produkci HLA protilátek patří transfúze, těhotenství, předchozí transplantace a neshody v HLA antigenech mezi dárcem a příjemcem orgánu.

HLA - specifické protilátky

V patogenezi AMR ve většině případů se uplatňují protilátky proti neshodným HLA antigenům dárce (DSA), nespecifické protilátky proti HLA a nebo non-HLA protilátky, např. proti angiotensinovému receptoru typu 1, MICA a MICB. +more Odmítnutí zprostředkované protilátkami je dynamický proces ovlivněný rovnováhou mezi poškozením způsobeným alloprotilátkou, schopnostní tkáně regenerovat a účinností imunosuprese. Pokud protilátky aktivují komplementovou kaskádu, vznikající štěpné produkty (C4d a C3d), dochází k dalšímu štěpení a ke vzniku komplexu C5b, C6, C7, C8 a C9 (MAC, membrane attack komplex), který poškozuje endotel.  V patogenezi AMR mohou být ale zapojené i protilátky, které komplement neaktivují anebo váží jen s nízkou afinitou. K monitorování HLA protilátek (jak komplement-vážících, tak nevážících) se v současnosti aplikují i mnohonásobně citlivější metody: cross-match metodou průtokové cytometrie (FCXM, flow cytometry cross-match) a metody využívající pevné nosiče (solid phase), mezi které patří např. ELISA a Luminex. Na základě průměrné fluorescenční intenzity (MFI) u metodiky Luminex se hodnotí riziko AMR.

Angiotensin

Důležitou roli při rejekci transplantovaného orgánu však hraje také angiotenzin. Angiotenzin II je oligopeptid hrající velkou roli v regulaci krevního tlaku. +more Způsobuje vazokonstrikci a stimuluje uvolňování aldosteronu z kůry nadledvin. Aldosteron podporuje retenci vodíku v distálním tubulu nefronu v ledvinách, což vede ke zvýšení krevního tlaku.

Angiotensin II typu 1 je důležitou součástí renin-angiotensinového systému (RAS). Tento systém představuje postupnou přeměnu prekurzoru angiotenzinu, angiotenzinogenu, na konečný produkt tohoto systému, angiotenzin II.

Sympatický nervový systém stimuluje uvolnění reninu z aparátu ledvin. Působením reninu vzniká z angiotenzinogenu plazmatický angiotenzin I, který je účinkem angiotenzin konvertujícího enzymu přeměněn na angiotenzin II. +more Vazbou angiotenzinu II na receptorové struktury AT1 a AT2 je zprostředkován vlastní účinek působku. AT1 receptory jsou odpovědné za vazokonstrikci, zvýšení tonu sympatického nervového systému, uvolnění katecholaminů ze dřeně nadledvin a aldosteronu z kůry nadledvin. AT2 receptory mají účinek opačný k předešlým.

Protilátky proti ATR1 patří mezi non-HLA specifické protilátky. Protilátky proti ATR1 jsou spojeny s maligní hypertenzí (nedostatečná specifičnost komerčních protilátek vede k nesprávné identifikaci receptorového proteinu angiotenzinu), autoimunitními onemocněními, akutní rejekcí a ztrátou štěpu při transplantaci orgánů.

Transplantace

V České republice se ročně provede přibližně pět transplantací srdce na 1 000 000 obyvatel. Legislativně je potenciálním dárcem každý, kdo se před smrtí nenechá zapsat do registru nedárců, nicméně běžnou praxí je řídit se přáním rodiny zemřelého. +more Na čekacím listu pro transplantaci srdce v ČR je 52 % pacientů s diagnózou dilatační kardiomyopatie a 40 % pacientů s pokročilou ischemickou chorobou srdeční. Transplantaci srdce v ČR provádí dvě střediska, IKEM v Praze a CKTCH v Brně.

Mezi kritéria pro transplantaci srdce patří shoda v ABO systému a srovnatelná výška a hmotnost (+/- 15 %). U pacientů s velmi pokročilým srdečním selháním lze před transplantací stav pacienta dočasně zlepšit pomocí mechanické srdeční podpory tzv. +more LVAD (Left Ventricular Assist Device). Díky LVAD dochází ke snižování mortality pacientů, čekajících na transplantaci srdce. LVAD zlepšuje kvalitu života těchto pacientů a umožňuje přežití pacientům s konečným stadiem srdečního selhání. Jedním z navrhovaných omezení terapie pomocí mechanické podpory je vyšší stupeň citlivosti mezi příjemci LVAD. Na rozdíl od protilátek namířených proti HLA, některé nespecifické non-HLA protilátky (jako autoprotilátky proti AT1R), jsou spojovány právě s použitím LVAD. AT1R se od ostatních nespecifických non-HLA antigenních cílů liší mechanismem účinku. Vazba protilátek na AT1R vyvolává fyziologický efekt podobný přirozenému ligandu v systému renin-angiotensin. Protilátky proti AT1R se vážou na druhou extracelulární smyčku receptoru AT1R, přítomnou na endoteliálních a vaskulárních buňkách hladkého svalstva, to vyvolá aktivaci endotelu a jeho následnou dysfunkci. Kromě působení na vaskulární tkáň tyto protilátky vedou k prozánětlivé a prokoagulační odpovědi. Přítomnost těchto protilátek může také způsobit vyšší pravděpodobnost vzniku tromboembolických a infekčních komplikací. Po transplantaci srdce však mohou nastat komplikace jako chronická rejekce štěpu (tzv. koronární nemoc štěpu), infekce, toxicita a další nežádoucí účinky imunosupresivní terapie, malignity.

Reference

Kategorie:Imunologie Kategorie:Hormony Kategorie:Orgány Kategorie:Cytologie