Cesko.wiki Fas ligand
Author
Albert FloresFas ligand (FasL, CD95L, CD178) je transmembránový protein typu II z rodiny TNF cytokinů. Vytváří homotrimer na povrchu T lymfocytů aj. a interaguje s transmembránovým receptorem Fas (FasR, CD95, APO-1, TNFRSF6) na cílových buňkách.
Na rozdíl od Fas receptoru, který je široce rozšířen, exprese Fas ligandu je mnohem více kontrolována. Na svém povrchu jej exprimují zralé CD4+ T lymfocyty. +more Fas ligand exprimují také cytotoxické CD8+ T lymfocyty, ale až po jejich aktivaci. Fas ligand je konstitutivně exprimován v imunologicky privilegovaných tkáních - v oku (duhovka, rohovka, sítnice) a testes (Sertoliho buňky). Periferní T buňky aktivované forbolmyristátacetátem a ionomycinem produkují funkční solubilní formu Fas ligandu (sFasL).
IL-2 pozitivně reguluje transkripci a povrchovou expresi Fas ligandu na CD4+ buňkách a zároveň potlačuje transkripci a expresi inhibitoru apoptózy FLIP.
Protein
Fas ligand je polypeptid o 281 aminokyselinách, jehož molekulární hmotnost je 40 kDa. Patří mezi transmembránové proteiny typu I. +more Exprese Fas ligandu je přísně regulována na transkripční úrovni. Štěpením transmembránového Fas ligandu pomocí MMP-7 (external matrix metalloproteinase) vzniká solubilní forma. Fas ligand je biologicky funkční jako homotrimer. Vazbu Fas receptoru zprostředkovává C-konec, trimerizaci umožňuje N-konec Fas ligandu.
Funkce
Fas ligand společně s Fas receptorem hrají zásadní roli v periferní toleranci, ukončení - utlumení imunitní odpovědi a likvidaci infikovaných buněk. Dvojice Fas ligand-Fas receptor vyvolává apoptózu. +more K této interakci je nutné přiblížení buněk.
Fas a apoptóza
Řada studií prokázala, že cytotoxické T lymfocyty, které exprimují Fas ligand (mFasL) na svém povrchu, mohou zabíjet FasR+ cílové buňky. Přičemž fakt, že smrt buňky je zprostředkovaná aktivací Fas receptoru Fas ligandem, dokazuje neutralizace FasL specifickou protilátkou anebo blokace Fas receptoru.
Apoptóza je jeden z typů programované buněčné smrti. Může být iniciována několika mechanismy, které vždy končí buněčnou smrtí. +more Tzv. vnější dráhu indukující apoptózu zahajuje vazba trimérního Fas ligandu na Fas receptor. Po aktivaci Fas receptoru, resp. vytvořením trimeru, se začne skládat intracelulární komplex zvaný DISC (death-inducing signaling complex), který iniciuje proteolytickou kaspasovou kaskádu vedoucí k apoptóze.
Apoptóza zprostředkovaná Fas receptorem nemusí být spuštěna pouze vazbou Fas ligandu, nýbrž i UV světlem. UV záření indukuje v keratinocytech tvorbu trimerů Fas receptorů stejně jako při interakci s Fas ligandem. +more Dřívější domněnky, že také γ záření a léčba chemoterapií vyvolává apoptózu prostřednictvím Fas, nebyly potvrzeny. Apoptóza vyvolaná působením γ záření a léků využívá nádorového supresoru p53 a je regulována proteiny z Bcl-2 rodiny. Overview of signal transduction pathways involved in apoptosis.
Fas a aktivací indukovaná smrt T lymfocytů (AICD)
Aktivací indukovaná buněčná smrt (AICD) je jev, kdy T lymfocyty, které byly předtím aktivovány, podléhají apoptóze. AICD nezávisí na kostimulaci a nelze ji zvrátit růstovými ani tzv. +more „survival“ faktory jako jsou IL-2 a BclXL. AICD je regulována Fas proteiny. In vivo má AICD dva významy: zaprvé snižuje imunitní odpověď eliminací již nepotřebných lymfocytů a zadruhé eliminuje autoreaktivní T buňky, které unikly selekci v thymu, tedy navozuje periferní toleranci. Chronicky aktivované lidské T lymfocyty konstitutivně exprimující velká množství Fas jsou citlivá k Fas zprostředkované apoptóze. Ligace TCR/CD3 komplexu na T buňkách rychle spouští expresi Fas ligandu a neprodleně vede ke smrti buňky. Antagonisté Fas jsou schopní zablokovat AICD jako např. solubilní Fas. Proč Fas transdukuje v klidových T buňkách kostimulační signály, ale apoptotické signály v dříve aktivovaných buňkách je dosud nejasné.
Fas a imunoprivilegovaná místa, transplantace
V našem těle jsou tzv. imunologicky privilegované tkáně, kde by v případě vzniku zánětu došlo k větším škodám, než při samotné infekci. +more Těmto destruktivním obranným mechanismům imunitního systému se vyhýbají např. pomocí mechanických bariér, nebo preferencí Th2 odpovědi ad. Jedním z mechanismů imunologicky privilegovaných tkání je konstitutivní exprese Fas ligandu. Jediné tkáně, které Fas ligand konstitutivně exprimují, jsou oko (duhovka, rohovka, sítnice) a testes (Sertoliho buňky). Je známo, že transplantace imunologicky privilegovaných tkání je mnohem méně odhojována než ostatních tkání.
Zvířecí model
Byly popsány myši se spontánní autosomální recesivní mutací Fas ligandu (gld/gld, gld - generalized lymphoproliferative disease). gld/gld myši vytvářejí lymfadenopatii spojenou s autoimunitou. +more V lymfatické uzlině je znatelný nárůst populací B, T a null lymfocytů. Fenotyp gld/gld myší - produkce protilátek proti jaderným komponentám, nadprodukce IgG (hypergamaglobulinémie) ad. Tento zvířecí model je ideálním pro studium autoimunitní choroby.