Cesko.wiki INPP5D
Author
Albert FloresSHIP1 je enzym s fosfatázovou aktivitou tvořený mnoha doménami. U lidí je kódován genem INPP5D. SHIP1 je exprimován převážně hematopoetickými buňkami, ale také například osteoblasty a buňkami endotelu. Tato fosfatáza je důležitá pro regulaci buněčné aktivace, na čemž se podílí nejen katalyticky, ale i adaptorovými mechanismy. Přesun SHIP1 z cytosolu na cytoplazmatickou membránu, kde především plní svou funkci, je řízen tyrosinovou fosforylací intracelulárních řetězců buněčných transmembránových receptorů, na které se SHIP1 váže. Nedostatečná regulace SHIP1 vede k různým patologiím.
Struktura a regulace aktivity
SHIP1 je 145 kDa velký protein exprimovaný v několika alternativních setřihových variantách. SHIP1 je členem rodiny inositol-polyfosfát-5-fosfatázy (INPP5).
Na N-konci proteinu se nachází SH2 doména, která je důležitá pro interakci SHIP1 s fosforylovanými proteinovými řetězci. Centrální část proteinu tvoří vysoce konzervovaná fosfatázová doména, která na N-konci sousedí s PH-like doménou, která váže fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfát (PI(3,4,5)P3), a C-konci se překrývá s C2 doménou, která váže fosfatidylinositol-3,4-bisfosfát (PI(4, 5)P2). +more C-konec není strukturován, ale obsahuje oblast bohatou na prolin, která tvoří motiv typický pro vazbu SH3 domény, a také obsahuje sekvenci s tyrosinem 915 (Y915) a tyrosinem 1022 (Y1022) (v případě lidských buněk), která je typická pro interakci s doménou vázající fosfotyrosin (PTB doména).
Fosfatázová aktivita SHIP1 může být alostericky regulována fosforylací serinu 440 (Ser440) na fosfatázové doméně. Tato fosforylace je zprostředkována cAMP-dependentní proteinkinázou A (PKA) či vazbou PI(3,4)P2 na C2 doménu. +more Dále je také regulována fosforylace Y915 a Y1022, a tím vazba PTB domény na C-konec SHIP1.
Funkce
SHIP1 svým působením hydrolyzuje na cytoplasmatické membráně 5'-fosfát z PI(3,4,5)P3 a inositol- 1,3,4,5 -tetrakisfosfátu, čímž ovlivňuje vazbu mnoha proteinů na cytoplazmatickou membránu a tím mnoho signálních drah. Přístup k substrátu, který je umístěn na cytoplazmatické membráně, je zajištěn translokací SHIP1 z cytosolu na plazmatickou membránu, která je zprostředkována vazbou SH2 domény na fosforylované intracelulární řetězce buněčných transmembránových receptorů. +more Vazba SHIP1 na fosforylované inhibiční motivy imunoreceptorů založených na tyrosinu (ITIM) receptoru FcyRIIB inhibuje aktivaci B lymfocytů, včetně přílivu Ca2+. SHIP1 může také interagovat s jinými inhibičními receptory a přispívat tak k negativní signalizaci. Celkově je SHIP1 znám jako negativní regulátor proliferace a přežívání buněk. SHIP1 se též může vázat na částečně fosforylované imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAM) některých buněčných transmembránových receptorů, například T buněčných receptorů (TCR) a CD79a/b. SHIP1 se neváže pouze na intracelulární řetězce transmembránových receptorů. Svou SH2 doménou může také interagovat s fosforylovanými cytoplazmatickými proteiny, jako jsou SHC1 a DOK1.
SHIP1 může též regulovat buněčnou signalizaci nezávisle pouze na katalytické aktivitě, jelikož může sloužit jako lešení pro další proteiny a regulovat tak protein-proteinové interakce.
Klinický význam
Špatná regulace funkce SHIP1 vede k různým patologiím. Na jedné straně je její zvýšená aktivita asociována s nádorovým bujením. +more Na druhé straně její nízká aktivita vede k autoinflamatorním onemocněním. Právě tohoto poznatku je využito při vývoji léčiv. V případě autoinflamatorních onemocněních je snaha zvýšit aktivitu SHIP1 fosfatázy malými molekulami, které se vážou na C2 doménu a působí jako alosterické aktivátory. Aktuálně jsou v klinických testech 2 takové molekuly testované jako potenciální protizánětlivé látky: AQX-1125 (Rosiptor) a AQX-MN100.