Katelicidin

Antimikrobiální peptidy (CAMP) LL-37 a FALL-39 jsou polypeptidy, které jsou primárně uloženy v lysozomech makrofágů a polymorfonukleárních leukocytů (PMN); u lidí gen CAMP kóduje peptidový prekurzor hCAP-18 (18 kDa), který je štěpen proteinázou 3 na aktivní formy LL-37 a FALL-39.

Katelicidiny hrají zásadní roli v přirozené imunitní obraně savců proti bakteriální infekci. Patří společně s defensíny do rodiny antimikrobiálních peptidů (AMP). +more Zatímco všechny defensíny mají společné strukturální rysy, katelicidiny jsou vysoce heterogenní. Členové rodiny katelicidinových antimikrobiálních polypeptidů jsou charakterizováni vysoce konzervativní oblastí (katelinová doména) a vysoce variabilní katelicidinovou peptidovou doménou.

Katelicidiny byly izolovány z mnoha různých druhů savců. Nacházejí se v neutrofilech, monocytech, žírných buňkách, dendritických buňkách a makrofázích po jejich aktivaci bakteriemi, viry, houbami, parazity nebo hormonem 1,25-D, což je hormonálně aktivní forma vitaminu D. +more Byly ale nalezeny i v některých dalších buňkách, včetně epitelových buněk, lidských keratinocytů.

Mechanismus antimikrobiální aktivity

Obecný mechanismus antimikrobiálního účinku katelicidinu, podobně jako u jiných antimikrobiálních peptidů, zahrnuje dezintegraci (poškození a proděravění) buněčných membrán mikroorganismů. Katelicidin rychle ničí lipoproteinové membrány mikrobů obalených ve fagozomech po fúzi s lysozomy v makrofázích . +more LL-37 proto může inhibovat tvorbu bakteriálních biofilmů. Pleiotropní vlastnosti LL-37 ve vztahu k různým buňkám a tkáním.

Další funkce

LL-37 přispívá k aktivaci buněčného dělení a migrace buněk a k procesu hojení ran. Společně tyto mechanismy hrají důležitou roli v homeostáze tkání a regeneračních procesech. +more Navíc má agonistický vliv na různé pleiotropní receptory, například FPRL1 (formyl peptid receptor-like 1), purinergní receptor P2X7, receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo IGF-1R (insulin-like growth factor-1 receptor). Tyto receptory mají důležitý imunomodulační efekt mimo jiné i v protinádorové imunitě.

Dále indukuje angiogenezi a reguluje apoptózu. Tyto procesy jsou dysregulované během vývoje rakoviny, a proto se zdá, že LL-37 je zapojen do patogeneze maligních nádorů.

Vlastnosti

Velikost katelicidinů je od 12 do 80 aminokyselinových zbytků a má širokou škálu struktur. Většina katelicidinů jsou lineární peptidy s 23-37 aminokyselinovými zbytky a skládají se do amfipatických α-šroubovic . +more Kromě toho mohou být katelicidiny také molekuly malé velikosti (12-18 zbytků) s beta-vlásenkovými strukturami, stabilizované jednou nebo dvěma disulfidickými vazbami. Rovněž existují větší varianty (39-80 aminokyselinových zbytků). Tyto větší katelicidiny obsahují opakující se prolinové motivy tvořící rozšířenou polyprolinovou strukturu.

Ortologi

Katelicidiny byly nalezeny u lidí, opic, myší, potkanů, králíků, morčat, pand, prasat, skotu, žab, ovcí, koz, kuřat a koní. U savců bylo popsáno asi 30 členů této rodiny.

V současné době jsou identifikovány tyto katelicidiny:

* člověk: hCAP-18 (LL-37 a FALL-39) * makak: RL-37 * myš: CRAMP-1/2, (Cathelicidin-related Antimicrobial Peptide * potkan: rCRAMP * králík: CAP-18 * morče: CAP-11 * prase: PR-39, Prophenin, PMAP-23,36,37 * skot: BMAP-27,28,34 (Bovine Myeloid Antimicrobial Peptides); Bac5, Bac7 * žába: cathelicidin-AL (Amolops loloensis) * kuře: fowlicidins 1,2,3 a cathelicidin Beta-1 * tasmánský čert: Saha-CATH5 * lososovití: CATH1 a CATH2

Klinický význam

Pacienti s růžovkou mají zvýšené hladiny katelicidinu a zvýšené hladiny SCTEs (stratum corneum tryptic enzymes). Antibiotika se v minulosti používala k léčbě růžovky, protože inhibují některé SCTE. +more Katelicidin se štěpí na antimikrobiální peptid LL-37 serinovými proteázami kalikrein 5 a kalikrein 7. Předpokládá se, že nadměrná produkce LL-37 je příčinou všech podtypů růžovky.

Zdá se, že vyšší hladiny antimikrobiálního proteinu lidského katelicidinu (hCAP18) v krvi významně snižují riziko úmrtí na infekci u dialyzovaných pacientů. U pacientů s vysokou hladinou tohoto proteinu byla 3,7krát větší pravděpodobnost, že přežijí dialýzu ledvin po dobu jednoho roku bez fatální infekce. +more Produkce katelicidinů je regulována vitamínem D. .

SAAP-148 (a synthetic antimicrobial and antibiofilm peptide) je modifikovaná verze LL-37, která má zvýšenou antimikrobiální aktivitu v porovnání s LL-37 a je účinnější při likvidaci bakterií za fyziologických podmínek.

Předpokládá se, že LL-37 hraje roli v patogenezi psoriázy (spolu s dalšími antimikrobiálními peptidy). U psoriázy uvolňují poškozené keratinocyty LL-37, který tvoří komplexy s vlastním genetickým materiálem (DNA nebo RNA) z jiných buněk. +more Tyto komplexy stimulují dendritické buňky, které poté uvolňují interferon α a β, což přispívá k diferenciaci T-buněk a pokračujícímu zánětu. Bylo také zjištěno, že LL-37 je běžným auto-antigenem u psoriázy; T-buňky specifické pro LL-37 byly nalezeny v krvi a kůži u dvou třetin pacientů se středně těžkou až těžkou formou psoriázy.

Reference

Literatura

Externí odkazy

[url=https://www.ebi.ac.uk/pdbe/pdbe-kb/proteins/P49913]Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P49913 (Human Cathelicidin) at the PDBe-KB[/url]

Kategorie:Bílé krvinky Kategorie:Imunitní systém