Kolektin

PDB 1msb EBI Complement-pathways Kolektiny jsou lektiny, patřící do rodiny C-lektinů. Představují součást vrozené imunity. Kolektiny jsou glykoproteiny, jejichž molekuly můžeme rozdělit na čtyři oblasti: N-terminální doména bohatá na cystein, kolagenová doména, „α-helical coiled-coil neck“ doména a C-terminální C-typ lektinová doména (CRD). Tyto polypeptidové řetězce vytvářejí trimery, které dále oligomerizují. Vazba ligandu na receptor je závislá na přítomnosti vápníku (proto C-lektin).

Kolektiny patří mezi „pattern recognition“ receptory (PRR), které rozpoznávají oligosacharidové a lipidové motivy na povrchu mikroorganismů. Jsou tedy první obrannou linií proti bakteriální a virové infekci. +more Kolektiny patogeny v našem těle identifikují a opsonizují, aktivují komplement a fagocytózu - umožňují tak rychle potlačit růst a zároveň eliminovat škodlivý mikroorganismus. Navíc umí regulovat zánětlivé a alergické reakce. Účastní se i modulace adaptivního imunitního systému.

Mezi kolektiny patří lektin vázající mannan (MBL), plicní opsoniny surfaktant A (SP-A) a surfaktant D (SP-D), jaterní kolektin 1 (CL-L1), placentární kolektin (CL-P1), konglutinin, CL-43 a CL-46. Kromě CL-L1 a CL-P1, které se nachází v cytosolu i na membráně, jsou všechny kolektiny solubilní.

Receptor

Receptor pro C1q, také zvaný kolektinový receptor (C1qR) váže nejen C1q, ale i další tři ligandy: lektin vázající mannan (MBL), bovinní konglutinin a plicní surfaktant A (SP-A). Primární struktura MBL, SP-A i konglutininu se podobá primární struktuře C1q - obsahuje kolagenové a globulární domény. +more Přestože C1qR rozpoznává kolagenový ocásek C1q, nebyla prokázána schopnost C1qR vázat strukturní kolageny obecně.

Funkce

Aglutinace, opsonizace a fagocytóza

Interagují-li kolektiny s povrchovými markery bakterie, bakterie agregují a jsou přímo likvidovány neutrofily. Surfaktantové kolektiny pomáhají eliminovat bakterie přítomné v plicích za pomoci neutrofilů, a to bez účasti opsonizujících protilátek. +more Opsonizační schopnosti SP-A a SP-D se liší. Již dříve bylo prokázáno, že SP-D umožňuje eliminovat anti-influenza A virus (velmi podobný mechanismus jako při eliminaci bakterií). Pro vychytávání patogena neutrofily je zásadní schopnost SP-D agregovat bakterie. Zvýšené vychytávání bakterií pomocí surfaktantů může být dáno přímou vazbou SP-A na povrch neutrofilu.

Inhibice mikrobiálního růstu

SP-A, SP-D přímo inhibují mikrobiální růst.

Aktivace komplementu

Komplement může být aktivován klasickou, alternativní či lektinovou cestou. Klasická dráha aktivace komplementu je iniciována rozpoznáním protilátky proteinem C1 navázané na povrchu buňky. +more Lektinová cesta aktivace komplementu připomíná cestu klasickou, jen je iniciována vazbou sérového lektinu MBL na povrch mikrobů. Na rozdíl od klasické a lektinové cesty je alternativní cesta aktivace komplementu je na první pohled méně specifická, jelikož zde nevystupuje žádná molekula, která by specificky rozpoznávala patogena.

* Lektinová cesta aktivace komplementu Lektinová cesta aktivace komplementu začíná navázáním MBL prostřednictvím své C-lektinové domény na sacharidové struktury na povrchu mikroorganismů. MBL nejčastěji váže mannosové a N-Acetylglukosaminové zbytky v buněčné stěně bakterií. +more MBL nerozeznává galaktosu či sialovou kyselinu, které jsou často přítomné na savčích glykoproteinech - takto je zajištěna reaktivita namířená pouze proti buňkám mikrobiálního původu. (Pro rozpoznání sacharidových zbytků je důležité umístění ve stěně a jejich orientace. ).

MBL následně váže serinové proteasy MASP (MASP-1, MASP-2, MASP-3) či malý protein sMAP. (MASP-3 vzniká alternativním sestřihem genu MASP-1/3. +more) MASP-2 a MASP-3 vytváří tetramerní komplexy připomínající C1r a C1s, přičemž MASP-2 štěpí C4 a C2 na C3 konvertasu. Dráha pokračuje shodně s klasickou cestou aktivace komplementu.

* Klasická cesta aktivace komplementu

Klasická cesta aktivace komplementu je spuštěna komplexem C1 (C1q, C1r, C1s), rozpozná-li Fc oblast imunoglobulinu navázaného na povrchový antigen patogena.

C1q nemá C-lektinovou doménu jako SP-A a MBL a není klasifikován jako kolektin. Namísto toho má C1q globulární doménu rozpoznávající Fc oblast imunoglobulinu navázaného na povrchový antigen. +more Vzhledem k podobnosti primární struktury C1q, SP-A a MBL není překvapivé, že se tyto proteiny podobají také ve své funkci. Všechny tři molekuly hrají roli v přirozené imunitě, např. umocňují fagocytózu mikroorganismů. Všechny tři proteiny také vážou stejný C1qR. Bylo prokázáno, že SP-A pomáhá makrofágům odstraňovat neutrofily umírající apoptózou. Tato funkce byla dříve popsána u C1q. Navzdory strukturním podobnostem SP-A či SP-D nemůžou nahradit C1q při klasické aktivaci komplementu.

Součástí obrany proti patogenům v plicích jsou surfaktanty SP-A a SP-D i komplement. SP-A a SP-D deficientní myši jsou citlivé k bakteriální i virové infekci v plicích. +more Aktivovaný komplement produkuje prozánětlivé molekuly (anafylatoxiny) - ty mohou mít v plicích nežádoucí škodlivé účinky, proto je snaha organismu zbytečně komplement neaktivovat. Za normálních podmínek plicní surfaktanty zvyšují fagocytózu rozpoznaných mikroorganismů a tím snižují potřebu aktivovat komplement. Interakce SP-A a C1q reguluje aktivaci komplementu zprostředkovanou C1q dvěma různými mechanismy. # SP-A brání C1q vytvořit C1 komplex asociací s C1r a C1s, # SP-A inhibuje rozpoznání imunitního komplexu C1q i C1.

Schopnost inhibovat klasickou cestu aktivace komplementu je specifická pro SP-A. Zdá se, že zabránění poskládání C1 komplexu je běžným mechanismem inhibice komplementu v raných stádiích. +more Regulace aktivity komplementu spočívá v tom, zda je C1q volný, nebo navázaný na C1r a C1s.

* Alternativní cesta aktivace komplementu Povrchové molekuly patogenů mohou indukovat alternativní cestu aktivace komplementu. Aktivace klasickou i lektinovou drahou rovněž aktivuje alternativní cestu (pozitivní zpětná smyčka zvyšující efekt komplementu spuštěného klasickou či lektinovou cestou). +more Experimenty ukázaly, že alternativní cesta může být zprostředkována MBL.

Modulace zánětlivých odpovědí

C-lektin SP-A má protizánětlivé účinky. Jeho role v plicích má protektivní charakter - inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů, které by jinak plíce poškozovaly a zároveň inhibuje aktivaci komplementu. +more SP-A a SP-D modulují produkci cytokinů (TNFα), kyslíkových a dusíkových radikálů (ROS a NOS buňka užívá k zabití fagocytované buňky). Plicní surfaktanty mohou navíc působit jako chemoatraktanty pro neutrofily a monocyty. SP-A a SP-D jsou schopny utlumit indukci zánětu zprostředkovanou lipopolysacharidem (LPS) a to několika drahami.

SP-A a SP-D mohou v závislosti na orientaci zvyšovat či snižovat produkci inhibičního mediátoru. SP-A a SP-D vážou prostřednictvím své CRD domény signální regulační protein α (SIRPα) a iniciují signální dráhu ústící zablokováním produkce prozánětlivého mediátoru. +more Zatímco vazbou kolagenové domény na kalretikulin/CD91 stimulují produkci prozánětlivého mediátoru.

Přidáme-li MBL do krve MBL deficientních jedinců, sekrece tumor nekrotizujícího faktoru (TNFα) se v odpověď na infekci Neisseria meningitidis sníží. MBL indukovaná změna sekrece IL-6 a IL-8 (pozitivní - negativní) je závislá na koncentraci MBL.

Modulace alergických reakcí

Kolektiny plic SP-A a SP-D tlumí alergické reakce, např. inhibicí vazby IgE na alergeny, supresí uvolňování histaminu z basofilů či inhibicí proliferace lymfocytů.

Modulace adaptivní imunity

SP-A inhibuje diferenciaci nezralých dendritických buněk a na zralé. In vitro SP-A i SP-D zastavují proliferaci T lymfocytů v souvislosti se sníženou produkcí IL-2.

Apoptóza

SP-A chrání plicní epiteliální buňky typu II před apoptózou. MBL, SP-A a SP-D stimulují makrofágy k rychlé likvidaci apoptotických buněk.

Reference

Literatura

Abbas, Lichtman, Pillai (2007): Cellular and Molecular Immunology, 6th edition, Saunders Elsevier * Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter (2008): Molecular Biology of the Cell, 5th edition, Garland Science * Hořejší, Bartůňková (2009): Základy imunologie, 4th edition, TRITON

Kategorie:Lektiny Kategorie:Glykoproteiny Kategorie:Receptory