Čičibabinova reakce

Čičibabinova reakce je organická reakce sloužící k přípravě 2-aminopyridinů z pyridinu nebo jeho derivátu reakcí s amidem sodným. Objevil ji Alexej Čičibabin v roce 1914. Obecná rovnice reakce vypadá takto:

Obecná rovnice Čičibabinovy reakce

Přímá aminace pyridinu amidem sodným probíhá v kapalném amoniaku. V souladu s mechanismem odpovídajícím adičně-eliminační reakci dochází k nukleofilní adici amidového aniontu NHb=2|p=− a odštěpení hydridového aniontu H−, který je odcházející skupinou.

Byla popsána vnitromolekulární Čičibabinova reakce, v níž je zdrojem dusíku pro aminaci nitrilová skupina v cyklickém řetězci.

Mechanismus

500x500px

Předpokládá se, že Čičibabinova reakce probíhá adičně-eliminačním mechanismem přes σ-adukt (Meisenheimerův komplex). Nejprve se nukleofilní skupina NH2− naváže na δ+ uhlík a elektrony se přesunou na dusík za vzniku aniontového σ-aduktu, jenž je stabilizován sodnými kationty. +more Elektrony se následně přesunou z dusíku zpět do cyklu, čímž dojde k obnovení aromaticity. Nakonec záporně nabitá NH skupina přijme proton z vody a vytvoří se konečný produkt.

Průběh reakce lze sledovat pomocí měření tvorby plynného vodíku a červeného zbarvení způsobeného tvorbou σ-aduktu.

Amid sodný je vhodný pro tuto reakci, ovšem obtížně se skladuje.

Vznik σ-aduktu

Ukazuje se, že před adicí aminové skupiny dochází ke spojení heterocyklického dusíku s amidem sodným a tvorbě komplexu se sodným kationtem. Tím dochází k zesílení částečného kladného náboje (δ+) na α uhlíku, což společně s blízkostí aminové skupiny k α uhlíku vede k převaze 1,2-adice nad 1,4-adicí.

Vznik σ-aduktu pravděpodobně probíhá jednoelektronově.

Ve většině případů je σ-adukt nestabilní a jeho tvorba je tedy krokem určujícím rychlost reakce.

Odštěpení hydridového aniontu

Kromě výše uvedeného byly navrženy i jiné mechanismy eliminace hydridového iontu. Možnost eliminace H− následované odštěpením protonu je podporována tím, že nukleofil potřebuje k reakci alespoň jeden proton. +more V jiném mechanismu dochází k eliminaci hydridového iontu sodíkem za vzniku hydridu sodného.

Vliv různých faktorů na reakci

U některých substrátů trvá Čičibabinova reakce minuty, u jiných hodiny. Rychlost reakce nejvíce ovlivňují tyto faktory:

* Zásaditost reakčního prostředí - vhodné pH pro tuto reakci je 5-8, mimo tento interval probíhá špatně nebo neprobíhá vůbec. V zásaditějším prostředí probíhá rychleji, ovšem pouze do okamžiku, kdy dojde k výraznému nárůstu elektronové hustoty na α uhlíku vedoucímu ke snížení jeho elektrofilicity. +more Nejsilnější známou zásadou, která může provádět aminaci, je 4-dimethylaminopyridin (pKa 9,37, tedy pKb 4,63). * Velikost částečného kladného náboje (δ+) na uhlíku - rychlost kineticky řízené aminace záleží na velikosti částečného kladného náboje na uhlíku sousedícím s heterocyklickým dusíkem. U termodynamicky řízených aminací závisí na stabilitě σ-aduktu.

* Snadnost odštěpení hydridového iontu - rychlost Čičibabinovy reakce je také závislá na tom, jak snadno dochází k eliminaci hydridového aniontu a obnovení aromaticity. Jako příklad lze uvést postupný pokles rychlosti reakce u trojice azolů: 1-methylbenzimidazol > 1-methylnaft-[2,3-d]imidazol > 3-methylnaft[1,2-d]imidazol. +more Jelikož při použití těchto substrátů probíhá adice rychle, tak rozdíly v rychlostech jejich reakcí spočívají převážně v rozdílné schopnosti eliminovat hydridový ion a obnovovat aromatický kruh.

* Substituenty - Skupiny odtahující elektrony Čičibabinovu reakci zpomalují až znemožňují. Možné důvody jsou tři: snížení zásaditosti dusíku a tím zpomalení jeho vazby na amid sodný, tvorba komplexů s amidem sodným, a také (u jednoelektronového mechanismu) změna rozdělení hustoty spinu u v průběhu reakce vznikajícího radikálového aniontu. +more Substráty s σ-dimethoxyskupinami se neaminují, protože vytvářejí s amidem sodným stabilní komplexy. Skupiny dodávající elektrony působí deaktivaci a také inhibují Čičibabinovu reakci.

* Benzoanelace - Jelikož je hydridový ion špatnou odcházející skupinou, tak rychlost Čičibabinovy reakce rovněž navyšuje benzoanelace. To se projevuje například nereaktivitou 1-methylimidazolu, zatímco 1-methylbenzimidazol reaguje snadno.

* Rozpouštědlo - Snadnost tvorby polárního aniontového σ-aduktu je závislá na solvatační kapacitě a permitivitě rozpouštědla.

Teplota - V aprotických rozpouštědlech (kde je krokem určujícím rychlost reakce vznik σ-aduktu) reakce probíhá lépe při nižších teplotách, protože při vysokých teplotách dochází k rozkladu.

Vedlejší reakce

Nejčastější vedlejší reakcí bývá dimerizace. Při zahřívání s xylenem a amidem sodným za atmosférického tlaku se 4-terc-butylpyridin z 89 % přeměňuje na svůj dimer, 4,4'-di-terc-butyl-2,2'-bipyridin, a pouze z 11 % na Čičibabinův produkt, kterým je 2-amino-4-terc-butylpyridin. +more Zvýšením tlaku dusíku na 2,4 MPa se podíl Čičibabinova produktu zvýší na 74 % a dimer bude tvořit pouze 26 % produktu.

Odkazy

Související články

Aminace

Externí odkazy

Reference

Kategorie:Substituční reakce Kategorie:Pyridiny Kategorie:Jmenné reakce