Aktivací indukovaná buněčná smrt

Technology

12 hours ago

Author

Aktivací indukovaná buněčná smrt (anglicky: Activation-induced cell death, AICD) je programovaná buněčná smrt způsobená interakcí Fas receptoru (Fas, CD95) a Fas ligandu (FasL, CD95 ligand). Dochází k ní v důsledku opakované stimulace specifických T-buněčných receptorů (TCR) a slouží k udržování imunitní tolerance na periferii. Defekt tohoto procesu tedy může vést ke vzniku autoimunitního onemocnění. Jinými slovy AICD je negativním regulátorem aktivovaných T-lymfocytů.

Efektorovou buňkou je ta, jež nese FasL, apoptóza je vyvolána u buňky exprimující Fas receptor. Klonální deleci mechanismem AICD podstupují jak T-lymfocyty, tak B-lymfocyty (nesou Fas). +more Vysoká exprese FasL byla zjištěna na buňkách imunologicky privilegovaných míst (rohovka, testes, mozek, fetus), kde je třeba předejít aktivaci imunokompetentních buněk, jež by tkáň mohly poškodit, a též na některých nádorových buňkách, které se tímto způsobem imunitnímu systému brání.

Regulace Fas-FasL a AICD

FasL je regulován především na úrovni transkripce. Druhou možností je kontrola prostřednictvím signálu přímo od Fas receptoru, který řídí senzitivitu k indukci apoptózy. +more O regulaci Fas a jiných receptorů smrti je toho známo méně. Byl však popsán protein c-FLIP (cellular FADD-like IL-1β-converting enzyme Inhibitory Protein), který při zvýšené expresi inhibuje Fas-zprostředkovanou apoptózu. Dále existují regulátory TNFR1-indukované aktivace kaspáz. Většina z nich je indukována NF-κB dráhou, jež reguluje citlivost buněk na TNF (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)-zprostředkovanou apoptózu. U žádného z těchto regulátorů a ani u NF-κB aktivace samotné se ale nepředpokládá, že by měly hlavní roli v řízení T-buněčné smrti způsobené vazbou na Fas nebo TRAIL receptory.

Signalizace

Vazba Fas ligandu na Fas receptor (tzv. receptor smrti) spouští trimerizaci Fas receptoru, jehož cytoplazmatická doména je poté schopna vázat tři adaptorové proteiny FADD (Fas-Associated Death Domain). +more Prostřednictvím efektorových domén DED (Death Effector Domains) proteinů FADD dochází k vazbě pro-kaspázy-8, což jí umožní auto-aktivaci proteolytickým štěpením. Fas receptor, FADD a pro-kaspáza-8 společně tvoří signalizační komplex spouštící buněčnou smrt DISC (Death-Inducing Signaling Complex). Kaspáza-8 je poté uvolněna do cytozolu, kde aktivuje kaspázovou kaskádu a iniciuje tak apoptózu.