Cesko.wiki CD8
Author
Albert FloresCD8 je označení pro diferenciační skupinu povrchových bílkovin přítomných na vnější straně cytoplazmatické membrány cytotoxických T-lymfocytů; proto se také tyto lymfocyty označují jako CD8+ T-lymfocyty. CD8 je především receptor, jenž se váže na antigeny vystavované na komplexech MHC I. třídy. Tím posiluje účinek T-buněčného receptoru (TCR) a zvyšuje stabilitu vazby mezi T-lymfocytem a antigen prezentující buňkou. Společně hledají na MHC komplexech podezřelé molekuly signalizující například nádorové bujení antigen prezentující buňky.
Struktura
CD8 glykoprotein tvoří ve svém původním stavu dimery (dvojici řetězců CD8), které mohou být dvojího typu, buď heterodimerické CD8αβ (které mají běžné aktivované T-lymfocyty), nebo homodimerické CD8αα (z nichž se vyvíjí paměťové T-lymfocyty). Tyto řetězce patří do superrodiny imunoglobulinu a mají imunoglobulární variabilní části. +more Dimery jsou propojené stopkou. Proteinová izoforma α řetězce je kódovaná genem leu-2a u člověka (lyt-2 myši) a izoforma β řetězce je kódovaná genem leu-2b (lyt-3 myši). Oba geny jsou umístěné na lidském chromozomu 2 v poloze 2p12.
CD8αα
α řetězec má molekulovou hmotnost 34-37 kDa a je větší než β řetězec. Oba α řetězce jsou spojené disulfidickou vazbou v cytoplasmatické oblasti přes cystein. +more CD8 αα se nachází na αβ T lymfocytech (T-lymfocyty, které mají αβ TCR), NK buňkách a γδ T-lymfocytech (mají na svém povrchu γδTCR). V cytoplazmatické oblasti α receptoru se také nachází sekvence pro navázání kinázy rodiny src p56lck (lymfocytární-specifická protein tyrosin kináza p56), která je zodpovědná za další transmembránovou signalizaci T-lymfocytů.
CD8 αβ
β řetězec má molekulovou hmotnost 32kDa a je od 20 aminokyselin kratší. Sdílí přibližně 20 % homologie s α řetězcem. +more V cytoplazmatické část proteinu se nenachází vazebná oblast pro p56lck tyrozin kinázu, proto se neúčastní signalizace. β řetězec způsobuje větší termodynamickou stabilitu vazby mezi T-lymfocytem a MHC I. třídy. CD8 αβ je tedy účinnější aktivátor αβ T buněk než homologní CD8 αα. Je to zřejmě díky specificky regulovaný O-vázaným glykosylačním modifikacím. β řetězec je palmitován v membránové části na cysteinu, což vede k tvorbě lipidových raftů, které jsou podstatné pro signální dráhy. CD8 αβ se nachází pouze na povrchu αβT - buněk, ale v podstatně větší míře než CD8 αα.
Funkce
CD8 receptor se nachází na povrchu cytotoxických CD8+ T buněk a je důležitý pro rozpoznávání a eliminaci virově infikovaných a maligních buněk. Hlavní funkce CD8 transmembránových proteinů je zvýšení mezibuněčné adheze T-buněk k MHC glykoproteinům I. +more třídy exprimovaných cílovými buňkami. CD8 zlepšuje efektivitu stimulace tím, že vyvolává signální události vedoucí k aktivaci T-buněk. Jedná se o koreceptor, protože se váže na stejný antigen jako TCR, ale není přímo zapojen při rozpoznávání peptidu prezentovaného na MHC I. Váže se k jakémukoli povrchovému komplexu MHC-I. na cílové buňce. Jeho vazebná afinita homodimeru i heterodimeru CD8 na MHC I. třídy je přibližně o 2-3 řády rychlejší než vazba TCR na MHC I.
==== Adheze ==== CD8 se váže na MHC I. třídy v konformaci jako antigen/protilátka a je tak vyloučena vazba na další MHC. +more MHC I třídy se skládá z α1, α2, α3 a β2 mikroglobulinových (β2m) domén, mezi α2 a β2m doménami je vodíková vazba. CD8 se váže extracelulárními částmi obou proteinových podjednotek na doménu α3 glykoproteinu MHC I. na cílové buňce, a poskytuje tak kostimulační signály . CD8 se však mezi adhezivní molekuly neřadí, protože má výrazně nižší vazebnou afinitu než jiné adhezivní molekuly, např. CD2 a CD48.
==== Signalizace ==== Signalizace TCR je nejdůležitější funkcí CD8 proteinů. Signalizační kaskáda je zahájena vazbou TCR na MHC I. +more prezentující glykoprotein. Propojení CD8 s TCR je zajištěno prostřednictvím heterodimeru CD3δε a γε a peptidového motivu spojující α řetězec TCR. CD8 α řetězec v cytoplasmatické oblasti interaguje s tyrosinkinázou p56lck prostřednictvím vazby cysteiny a chelátu zinku. Tyrosin kináza lck následně fosforyluje motivy na CD3ζ řetězci a aktivuje ZAP-70 na komplexu TCR/CD3. Následuje celá kaskáda fosforylací, která vede k aktivaci různých transkripčních faktorů (např. NF-κB, AP-1), které ovlivňují expresi určitých genů. Dochází k aktivaci cytotoxických CD8+ T-lymfocytů.
Řetězec β CD8 není přímo zapojen do signalizace, protože neobsahuje sekvenci pro vazbu tyrosin kinázy, ale stabilizuje interakci mezi CD8 α a p56lck, což umožňuje účinnější signalizaci. Heterodimer αβ CD8 je tedy lepším „aktivátorem“ než homodimer αα. +more Dalším důležitým faktorem je tvorba lipidových raftů v okolí β řetězce, které jsou tvořeny uspořádanými mikrodoménami obohacenými o sfingolipidy a cholesterol. Akumuluje se zde mnoho molekul, důležitých pro signalizaci a aktivaci T buněk (molekuly důležité pro fosforylaci lck a aktivaci ZAP-70/CD3). V této oblasti se dále nevyskytují fosfatázy (CD45), které zabraňují fosforylaci a TCR signalizaci. β řetězec může tvořit funkční vazbu s CD3δ, které je součástí komplexu TCR/CD3, čímž vytváří důležitou vazbu mezi TCR a koreceptorem.