Cesko.wiki NMDA receptor
Author
Albert FloresAosterická pozice, která moduluje funkci receptoru když se naváže ligand, není obsazena. NMDARs vyžaduje vazbu dvou molekul glutamátu nebo aspartátu a dvou molekul glycinu. Na N-metyl-D-aspartát receptor (také známý jako NMDA receptor nebo NMDAR), je glutamátový receptor a iproteinový iontový kanál v nervové buňce. NMDA receptor je jedním ze tří typů ionotropních glutamátových receptorů vedle AMPA a kainátových receptorů. Aktivuje se, když se naváže glutamát a glycin (nebo D-serin) a umožní pozitivně nabitým iontům proudit skrz buněčnou membránu. NMDA receptor je důležitý pro regulaci synaptické plasticity a paměťové funkce.
NMDAR je specifický typ ionotropního glutamátového receptoru. Název NMDA receptoru pochází od zkratky názvu jeho agonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), který se selektivně váže na NMDA receptor a nikoli na jiné glutamátové receptory. +more Aktivace NMDA receptorů vede k otevření iontového kanálu, který je neselektivní pro kationty s kombinovaným reverzním potenciálem okolo 0 mV. Při otevírání a zavírání iontového kanálu je především řízen navázáním ligandu, aktuální průtok přes iontový kanál je napěťově řízený. Extracelulární ionty hořčíku (Mg2+) a zinku (Zn2+) se mohou vázat na konkrétní místa na receptoru, a tím blokovat průchod ostatních kationtů přes otevřený iontový kanál. Depolarizace buňky uvolňuje a vypuzuje ionty Mg2+ a Zn2+ z pórů, což umožňuje napěťově řízený tok iontů sodíku (Na+) a malého množství vápníku (Ca2+) do buňky a draslíku (K+) ven z buňky.
Ca2+ tok přes NMDARs je považován za rozhodující v synaptické plasticitě, buněčného mechanismus pro učení a paměť. Otevírání a zavírání (gating) NMDA receptoru je komplexní. +more I přesto, že je to v první řadě ligandem řízený kanál, vykazuje i slabší napěťově závislou modulaci. Ligandové řízení vyžaduje spoluaktivaci dvou ligandů: glutamátu a dále buď D-serinu nebo glycinu. Napěťově závislý proud kanálem je způsoben především vazbou iontů Mg2+ nebo Zn2+ na protein.
Aktivita NMDA receptoru je ovlivněna mnoha psychoaktivními drogami, jako je fencyklidin (PCP), alkohol (ethanol) a dextromethorfanu (DXM). Anestetické a analgetické účinky léků typu ketamin a oxid dusný jsou způsobeny částečně také díky vazbě na NMDA receptory. +more Roku 1989 byl memantin uznán jako nekompetitivní antagonista NMDA receptoru, vstupující do kanálu receptoru po jeho aktivaci, a tím blokující tok iontů.
NMDA receptorové kanály hrají důležitou roli v synaptické plasticitě a synaptickém vytváření hlubší paměti, učení a formování neuronových sítí během vývoje v centrálním nervovém systému (CNS). Přehnaná aktivace receptoru způsobuje nadměrný příliv Ca2+ a může vést k excitotoxicitě, která je zahrnuta do některých neurodegenerativních poruch. +more Zablokování NMDA receptorů by proto mohlo být teoreticky užitečné v léčbě těchto onemocnění.
Nicméně hypofunkce NMDA receptorů (kvůli nedostatku glutathionu nebo z jiných příčin) způsobuje snížení synaptické plasticity a může mít i další negativní následky. Hlavním problémem využití antagonistů NMDA receptorů pro účely neuroprotekce je, že fyziologická aktivita NMDAR je nezbytná pro normální funkci neuronů. +more Úspěšné klinické použití těchto antagonistů by vyžadovalo blokaci pouze nadměrné aktivace bez zasahování do normální funkce.
NMDA receptor
Obrázek 1: NR1/NR2B podjednotka +morepng|vpravo|náhled|270x270pixelů'>Obrázek 2: Transmembránové oblasti NR1 (vlevo) a NR2B (vpravo) podjednotek NMDA receptoru. NMDAR je proteinový receptor sestávající z rec. pro glutamát a iontového kanálu a je aktivován navázáním glycinu a glutamátu. Receptor je heteromerický komplex, který spolupracuje s mnoha intracelulárními proteiny skrze tří různé podjednotky: NR1, NR2 a NR3. NR1 má osm různých podjednotek generovaných alternativním přepisem jednoho genu. K dispozici jsou čtyři různé NR2 podjednotky (A-D) plus NR3A a NR3B podjednotky. Šest samostatných genů kóduje NR2 a NR3. Všechny podjednotky mají společnou membránovou topologii, které dominuje velký extracelulární N-konec, oblast membrány zahrnující tři transmembránové segmenty: znovuvstupující pórovou smyčku (reentrant pore loop), extracelulární smyčku mezi transmembránovými segmenty, které nejsou strukturálně dobře známé, a intracelulární C-konec; které se liší velikostí v závislosti na podjednotce a poskytují mnoho míst pro interakce s mnoha intracelulárními proteiny. Obrázek 1 ukazuje základní strukturu NR1/NR2 podjednotek, které tvoří vazebné místo pro memantin, Mg2+, MK-801, ketamin a amantadin.
Kinetika receptoru
Receptor působí tonickou anebo fázickou aktivací, za běžných okolností je glutamát rychle (cca 1ms) odstraněn ze synaptické štěrbiny transportéry, tj. fázická aktivace. +more Při prolongované přítomnosti dochází k tonické aktivaci s podstatně odlišnou biexponenciální kinetikou.
Následuje kalcium- a glycin-dependentní desenzitizace, tj. přechod do inaktivního stavu. +more Otevírání a desenzitizace je modulována mj. neurosteroidy (např. pregnenolon sulfát) nebo cholesterolem.
NMDA receptory hrají klíčovou roli v indukci LTP (long term potentiation, dlouhodobé potenciace receptorů), metabotropní efekt via druhý posel Ca2+ + detekce koincidencí (blokáda Mg2+ ) s určitými výjimkami, např. v hyppocampu , kde je non-NMDA-dependentní forma LTP.
Vliv na excitotoxicitu přes aktivaci receptorů s GluN2B pro-apoptotickou , potenciální využití ifenprodilu jako neuroprotektiva), zejména extrasynapticky a aktivace receptorů s GluN2A za fyziologických okolností je anti-apoptotická. Antagonisty jsou ketamin, fencyclidin, dizocilpin, AP5, ethanol, KYNA a memantin.