Cesko.wiki Amyloidový prekurzorový protein
Author
Albert FloresAmyloidový prekurzorový protein Amyloidový prekurzorový protein (APP) je glykoprotein zanořený do membrány nervových buněk. Skládá se z velké N-terminální extracelulární domény, krátké hydrofobní transmembránové domény a krátké intracelulární C-terminální domény. Je výchozí bílkovinou pro tvorbu amyloidu beta (Aβ), proteinu, jehož agregace je příznačná pro mozek pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Ovlivněním zpracování APP vedou ke změně produkce Aβ a tvorbě fibril. Nicméně, APP má kromě produkce Aβ, také řadu důležitých vývojových a postnatálních neurologických funkcí. +more Tyto funkce mohou být vyvolány díky N-terminální extracelulární doméně nebo C-terminální cytoplazmatické doméně. Obě domény mají důležitou roli v neurogenezi a neuronální regeneraci.
Štěpení APP
APP může být zpracován různým způsobem. Jedna cesta vede ke tvorbě amyloidu (amyloidogenní cesta), zatímco druhá nikoli (neamyloidogenní cesta). +more Obvykle asi 90 % APP jde neamyloidogenní cestou a zbylých 10 % amyloidogenní. Poměry se mohou změnit v důsledku mutací, faktorů životního prostředí a během stárnutí jedince. Štěpení produktů může hrát důležitou roli v nervovém vývoji jedince.
Neamyloidogenní cesta
APP je nejdříve štěpen α-sekretázou, čímž vznikají rozpustné N-terminální fragmenty (sAPP-α) a C terminální fragmenty (CTFα). sAPP-α zlepšuje synaptogenezi a jsou považovány za neuroprotektivní. +more CTFα (83 aminokyselin) je zachován v membráně, kde reaguje s presenilinem obsahující γ-sekretázou, čímž způsobuje rozpustnost N-terminálních fragmentů (p3) a spojuje ho s C-terminálním fragmentem (ACICD, nebo APP intracelulární domény). ACICD mohou být zapojeny do jaderné signalizace, transkripční regulace, stejně jako axonálního transportu, díky jeho schopnostem sdružovat se s řadou různých proteinů.
Amyloidogenní cesta
APP je štěpen nejprve enzymem β-sekretázou (BECE-1) (transmembránová aspartyl-proteáza), čímž vzniká N-terminální fragment o menší délce (sAPP-β) a membránově vázaný C-terminální konec (CTFβ)(99 aminokyselin). Štěpení se provádí blíže k N-terminálnímu konci APP, který s α-sekretázou tvoří CTFβ delší než CTFα. +more CTFβ je štěpen γ-sekretázou, která odštěpuje peptidy o délce 37-43 aminokyselin - amyloid beta (Aβ). Ačkoli Aβ je vyžadován pro neuronovou funkci, může se hromadit v extracelulárním prostoru mozku ve formě amyloidních plaků. Aβ plakety mohou narušit mozkové buňky a buněčnou komunikaci, stejně jako aktivovat imunitní buňky, které vyvolají zánět, který může být pro buňky fatální. Kromě toho je Aβ zodpovědný za oxidativní poškození buněk.
Alzheimerova choroba
Bylo zaznamenáno množství mutací v amyloidovém prekurzorovém proteinu, schopných vyvolat Alzheimerovu chorobu s časným nástupem. Tyto škodlivé mutace se obvykle nachází poblíž míst, kde štěpí beta-sekretázy a gama-sekretázy, a vedou k zvýšené produkci beta amyloidu či k zvýšení poměru mezi Aβ42 a Aβ40 variantami. +more Byla však nalezena i mutace v APP, která riziko vzniku Alzheimerovy choroby naopak snižuje.
Downův syndrom
APP u člověka leží na 21. +more chromozomu, který je u lidí s Downovým syndromem přítomen v nadbytečném počtu kopií (tzv. trisomie 21. chromozomu). Toto zvyšuje náchylnost osob s Downovou chorobou k ukládání amyloidních plaků amyloidu beta a ke vzniku Alzheimerovy choroby. Downovým syndromem trpící osoby obvykle skutečně mají už od cca 50 let věku příznaky Alzheimerovy choroby.