Cesko.wiki Kontrolní body buněčného cyklu
Author
Albert FloresCDK komplexů Kontrolní body buněčného cyklu jsou mechanismy zajišťující maximálně bezchybné dělení eukaryotických buněk. Tyto kontrolní body ověřují, zda byly úspěšně dokončeny všechny procesy probíhající v dané fázi buněčného cyklu, předtím, než buňka postoupí do další fáze. Bylo nalezeno několik takových kontrolních bodů, u některých z nich však mnohým detailům jejich mechanismu zcela nerozumíme.
Funkce
Důležitou funkcí mnoha kontrolních bodů je dohled nad poškozením DNA, které detekují senzorové mechanismy. Jakmile je poškození zjištěno, kontrolní bod využívá signálních mechanismů buď k pozastavení buněčného cyklu, dokud není poškození opraveno, nebo - v případě vážného poškození, které nelze opravit - ke spuštění programované buněčné smrti (efektorový mechanismus). +more Všechny kontrolní body dohlížející nad poškozením DNA používají zřejmě stejný mechanismus senzor-signál-efektor.
Průběh buněčného cyklu (podle Templa & Raffa, 1986) byl původně přirovnáván k hodinám. To by však znamenalo, že jednotlivé fáze nastávají v závislosti na jakýchsi vnitřních hodinách buňky, které řídí, jak dlouho bude daná fáze trvat. +more V dnešní době je buněčný cyklus naopak připodobňován spíše k dominovým kostkám, kde musí být každá fáze nejprve ukončena (pád dominové kostky), aby mohla buňka pokračovat do další (počátek pádu následující kostky). Kontrolní body jsou proto zprostředkovány kaskádami protein kináz a adaptorových proteinů, které hrají všechny důležitou roli při udržování celistvosti buněčného cyklu.
Určité kontrolní body zřejmě existují v každém okamžiku buněčného cyklu. Kontrolní bod, který hlídá poškození DNA, zůstává stále aktivní. +more Většina lidských buněk se nicméně na konci vývoje diferencuje a buněčný cyklus musí opustit. V pozdní G1 fázi buňka prochází tzv. restrikčním bodem (RP, restriction point); v tomto okamžiku buňky, které by se měly přestat dělit (tj. diferencované nebo poškozené) z buněčného cyklu vystupují a vstupují do G0. Jedny z mála buněk, které se i nadále nepřetržitě dělí jsou např. hematopoetické kmenové buňky nebo endoteliální buňky střeva. Návrat do buněčného cyklu je tak možný pouze po úspěšném průchodu RP; ten je umožněn expresí proteinu cyklinu D indukovanou růstovými faktory. Po dosažení dostatečné koncentrace cyklinu D dokáže buňka překonat bariéru pro výstup z G0 a může dále pokračovat v buněčném cyklu.
Hlavními kontrolními body řídícími buněčný cyklus eukaryotických buněk jsou:
Kontrolní bod v G1
První kontrolní bod se nachází na konci G1 fáze, těsně před vstupem do S fáze; zde se děje klíčové rozhodnutí, zda se bude buňka dělit, dělení bude oddáleno, nebo buňka vstoupí do klidové fáze. Většina buněk v tomto stádiu zastavuje a přechází do klidové G0 fáze. +more Jaterní buňky kupříkladu procházejí mitózou 1-2× ročně. Na kontrolním bodu G1 se eukaryotické buňky typicky zastavují, je-li buněčné dělení znemožněno okolními podmínkami, nebo pokud má buňka na delší dobu vstoupit do G0 fáze. V živočišných buňkách je tento kontrolní bod nazýván restrikčním bodem, v kvasinkách bodem startovním. Restrikční bod je řízen především činností CKI-p16 (CDK inhibitor p16). Tento protein inhibuje CDK4/6 a zajišťuje tak, že nemůže interagovat s cyklinem D1 a umožnit tak pokračování buněčného cyklu. Je-li buňka růstovými faktory nebo onkogeny stimulována ke zvýšení exprese cyklinu D, je tento kontrolní bod překonán, protože zvýšená koncentrace cyklinu umožňuje kompetovat s CKI-p16 o vazbu na CDK4/6. Jakmile vzniknou aktivní komplexy CDK4/6-cyklin D, fosforylují tumor-supresorový protein pRb (retinoblastom), který následně aktivuje dosud inhibovaný transkripční faktor E2F. E2F putuje do jádra a vazbou na příslušný promotor umožňuje expresi cyklinu E, který následně s CDK2, umožňuje přechod G1/S.
Kontrolní bod v G2
Druhý kontrolní bod se nachází na konci G2 fáze a bezprostředně rozhoduje o vstupu do M fáze (mitózy). Aby buňka prošla tímto kontrolním bodem, je nutné zkontrolovat řadu faktorů rozhodujících, zda je buňka připravena ke vstupu do mitózy; rozhodující je zejména bezchybné a kompletní dokončení replikace chromozomální DNA. +more Kontrolní bod je G2 překonán aktivací CDK1 (dříve označovaná jako MPF, z angl. maturation promoting factor nebo mitosis promoting factor).
Důležitým molekulárním mechanismem tohoto kontrolního bodu je činnost aktivační Cdc25 fosfatázy, která z CDK1/MPF odstraňuje inhibiční fosfátovou skupinu. V případě poškození DNA před vstupem do mitózy je inaktivací Cdc25 fosfatázy (fosforylací dalšími protein kinázami) buněčný cyklus zastaven, aby nedošlo k dělení buňky s poškozenou DNA.
Kontrolní bod v anafázi
Na konci metafáze je pro správný rozchod chromozomů nezbytná kontrola, jsou-li všechny chromozomy správně navázány na kinetochorové mikrotubuly dělicího vřeténka. Vazbou na dělicí vřeténko vzniká v chromozomech mechanické napětí, které je vnímáno regulačními proteiny a umožňuje zahájení anafáze. +more Dochází k degradaci cyklinu B, který dosud inhiboval APC (anaphase promoting complex). APC může nyní polyubikvitinovat a tím degradovat sekurin, protein sloužící jako inhibitor separázy. Separáza následně štěpí proteinové prstence kohezinu, které do metafáze u sebe udržuje sesterské chromatidy. Jakmile jsou chromatidy odděleny, dochází k jejich oddalování (anafáze, telofáze) a následné cytokinezi, po níž se dceřiné buňky opět dostávají do G1.