Cesko.wiki Cykloizomerace
Author
Albert FloresCykloizomerizace je označení izomerizačních reakcí, při kterých ze substrátů vznikají jejich cyklické izomery. Výhodou takových reakcí je jejich úspornost, kdy jsou v produktu přítomny všechny atomy z výchozí sloučeniny. Většina z nich je katalyzována přechodnými kovy, některé organokatalyzátory, ojediněle mohou probíhat i tepelně. Tento druh cykjlizací se mnohdy vyznačuje vysokou selektivitou a cykloizomerizace jsou tak užitečným způsobem tvorby jedinečných a složitých molekulových struktur. Cykloizomerizace jsou velmi širokou skupinou. Jejich hlavními dvěma skupinami jsou vnitromolekulární varianty Michaelových adicí a Dielsových-Alderových reakcí. Z hlediska substrátů jsou nejvíce prozkoumané cykloizomerizace enynů a jim podobných alkenů.
Vnitromolekulární Michaelovy adice
Cyklické izomery necyklických sloučenin lze získat vnitromolekulárními konjugovanými adicemi na α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny (tedy vnitromolekulárními Michaelovými adicemi). Jako Michaelovy akceptory zde mohou sloužit konjugované enony, enaly nebo nitroalkeny; jiné druhy sloučenin se takto využívají jen vzácně. +more Přestože jde o běžně prováděné reakce, tak není známo mnoho jejich asymetrických variant.
Thiomočovinové katalyzátory s chirálními postranními řetězci mohou aktivovat systémy s navázanými nitroalkanovými a esterovými skupinami a vyvolávat tak asymetrické vnitromolekulární Michaelovy adice. Příkladem využitelnosti těchto reakcí může být příprava cyklického prekurzoru γ-aminokyseliny znázorněná na obrázku 1. +more Aktivace pravděpodobně probíhá přes vodíkové vazby nitronátu a esteru na katalyzátor; takto lze vysvětlit i selektivitu vůči E-esteru.
Stereodivergentní organokatalytické Michaelovy adice spojené s laktonizacemi je možné použít na izomerizace dihydrofuranů a tetrahydrofuranů v rámci syntéz řady přírodních látek (viz obrázek 2). Ethery, jako je 3, za přítomnosti (S)-(-)-tetramisolhydrochloridu (4) vytvářejí syn-2,3-substituované tetrahydrofurany; odpovídající anti-produkty je možné připravit pomocí katalyzátorů založených na chinovníkových alkaloidech, jako je 7.
Vnitromolekulární Dielsovy-Alderovy reakce
Vnitromolekulární Dielsovy-Alderovy reakce spojují dieny a dienofily prostřednictvím [4+2] adicí, což je nejčastější druh koncové substituce. Jsou častými součástmi totálních syntéz a mají využití v přípravách mnoha synteticky obtížných struktur. +more Příkladem může být enantioselektivní přeměna v rámci asymetrické syntézy toxinu (-)-isopulo’uponu (10).
Syntetickou využitelnost těchto reakcí lze ukázat na přípravě (-)- isopulo’uponu katalyzované kationtovým Cu2+bis(oxazolin)ovým komplexem; produkt byl bicycklický a obsahoval čtyři stereocentra (viz obrázek 3). Dalším příkladem může být tvorba tricyklického jádra palhininových alkaloidů.
N-heterocyklické karbeny jsou organokatalyzátory schopnými způsobovat obrácení polarity, kvůli omezenému spektru substrátů však nejsou používány příliš často. Mohou být zapojeny například do kaskádových isomerizací alkenů s Dielsovými-Alderovými reakcemi za vzniku bicyklických řetězců. +more Dienylestery, jako 11, lze převést na substituované bicyklo[2. 2. 2]oktany izomerizaci za stabilizace azolium-poloacetalovými meziprodukty (13). Aktivační bariéra izomerizace hexa-1,3-dienu [1,5]-přesmykem činí přibližně 170 kJ/mol a při konjugaci esteru se zvyšuje, takže nekatalyzovaná izomerizace je nepravděpodobná. Tímto způsobem lze obejít vysokou aktivační bariéru, což umožňuje vytvářet dříve nedostupné sloučeniny.
Cykloizomerizace enynů
1,n-Enyny se na příslušné cyklické izomery přeměňují Alder-enovými reakcemi (viz obrázek 5).
Přestože může být přesmyk spouštěn tepelně, tak je v takovém případě kvůli vysokým reakčním teplotám omezený rozsah substrátů, často se tak používají katalyzátory založené na přechodných kovech, jako jsou Au, Pd, Pt, Rh a Ir. Tímto způsobem je možné tvořit karbo- a heterocyklické řetězce s velmi dobrými chemo-, regio- a diastereoselektivitami.
Cykloizomerizace enynů nelze popsat jediným mechanismem, protože je mechanismus závislý na podmínkách reakce a použitém katalyzátoru. Meziprodukty kovy katalyzovaných cykloizomerizací jsou zobrazeny na následujícím obrázku:
Aktivace alkynu komplexací s kovem vede k η2-kovovému meziproduktu, jako je například 18, který aktivuje alkyn vůči nukleofilním atakům a vyvolává tak tvorbu karbokationtů; tato reakce je důležitá pro pochopení reakcí řízených π-kyselinami. Komplexace alkynu s kovem posune elektronovou hustotu vazby a její zpětné dodávání kovem způsobí pozorovanou elektrofilitu a následnou nukleofilitu vicinálního uhlíkového atomu alkynu.
Metalocyklické meziprodukty (19) jsou důsledky současného průběhu komplexace a aktivace obou reaktantů. Hydrometalace alkynu utvoří vinylkovovou sloučeninu, která poté karbometaluje alken (20). +more Příklad cykloizomerizace 1,6-enynu probíhající přes η2-aktivovaný kovový meziprodukt je znázorněn na obrázku 8; tento druh meziproduktu je u cykloizomerizací enynů řízených Pt nebo Au díky jejich π-kyselosti častý. V tomto případě dochází k přesunu chirality, kdy absolutní stereochemie enynu (26) určuje stereochemii produktu (27).
Izomerizace enynů řízené Au a Pt
Aktivace alkynů π-kyselými kovy, jako jsou Au a Pt je častým způsobem vytváření složitých organických struktur, přesný průběh reakcí ale není znám a mechanismus je navržen především na základě výsledků reakcí a teoretických výpočtů. Nejobvykleji se zde používají kationtové zlatné a platnaté katalyzátory, které vykazují silnou Lewisovskou kyselost a mohou stabilizovat kationtové meziprodukty.
Cykloizomerizace enynů katalyzované zlatnými sloučeninami mají využití v asymetrických syntézách kruhů střední velikosti, které se pro určitou danou strukturu molekuly vytvářejí obtížně. Sedmi a osmičlenné asymetrické karbocykly se dají vytvářet pomocí chirálních BINAP-zlatných katalyzátorů, které umožňují vytvářet řadu různých sloučenin.
Podle navrženého mechanismu vnitromolekulární cyklopropanace probíhají skrz 1,2-přesmyky propargylesterů řízené Au za vzniku syn-Au-vinylkarbenoidů (29). Výpočetní studie ukázaly, že při kinetickém řízení reakce vzniká syn-meziprodukt, 29, který se vyskytuje v rovnováze s termodynamicky výhodným cis-meziproduktem, který vytváří reakcí s nukleofilem vinylcyklopropandienovou sloučeninu.
I vinylcykloalkeny mohou být připraveny alkynovými aktivacemi enynů π-kyselými kovy. PtCl2 katalyzuje tvorbu několika exotických vinylcykloalkenů ze snadno dostupných výchozích látek (viz obrázek 10).
U enynů s cykloalkenovými skupinami dochází k rozšiřování kruhů formálními insercemi methylenových skupin alkenů mezi dva uhlíky alkynové skupiny; bylo i navrženo mechanistické vysvětlení tohoto jevu. Tvorba těchto vinycykloalkenů a rozšiřování kruhu bylo využito při syntéze sloučeniny 36, meziproduktu totální syntézy streptorubinu B. +more Podobnou přeměnu lze uskutečnit pomocí kationtových zlatných komplexů, ovšem zde lze vytvořit jak vinycykloalkeny mechanismem zahrnujícím 5-exo-reakci, tak i bicyklopropany 6-endo-reakcí. Na základě výpočtů pomocí teorie funkcionálu hustoty se předpokládá, že u zlatných komplexů převažuje 5-exo-cyklizace, protože má nižší aktivační bariéru než 6-endo-varianta a tímto způsobem bylo připraveno mnoho různých vinylcykloalkenů (viz obrázek 11).
Reaktivitu lze otočit změnou reakčních podmínek, katalyzátoru a substrátu. Divergentní reaktivita je zde dalším důvodem jejich syntetické užitečnosti.