Asymetrická syntéza

Sharplessově dihydroxylační reakci může být chiralita produktu ovlivněna použitím „AD-mix“u. Toto je příklad enantioselektivní syntézy za použití asymetrické indukce

RL = největší substituent; RM = středně velký substituent; RS = nejmenší substituent aminokyseliny

Asymetrická syntéza, také nazývaná enantioselektivní syntéza, je druh chemické syntézy. IUPAC ji definuje jako chemickou reakci (nebo řadu reakcí), v níž je ve výchozí látce obsaženo jedno nebo více center chirality a při níž vznikají stereoizomerní (enantiomerní nebo diastereomerní) produkty v rozdílných množstvích. +more Zjednodušeně jde tedy o metodu syntézy, při níž je upřednostňován vznik určitého enantiomeru nebo diastereomeru.

Enantioselektivní syntéza je důležitým procesem v moderní chemii a je zvlášť důležitá při výrobě léčiv, jelikož různé enantiomery či diastereomery často mají různou biologickou aktivitu.

Přehled

Energetický profil enantioselektivní adiční reakce

Mnoho stavebních prvků biologických systémů jako jsou sacharidy a aminokyseliny se v organismech tvoří pouze v jedom enantiomeru. Organismy tak mají vysokou míru chemické chirality a často různě reagují na odlišné izomery dané sloučeniny. +more Příklady této selektivity jsou:.

* Chuť: umělé sladidlo aspartam má dva enantiomery. L-aspartam má sladkou chuť, zatímco D-aspartam je bez chuti. +more * Vůně: (−)-(R)-karvon má podobnou vůni jako máta klasnatá, (+)-(S)-karvon voní jako kmín kořenný. * Účinnost léčiv: antidepresivum citalopram se prodává jako racemická směs. Bylo ovšem zjištěno, že pouze (+)-(S)- enantiomer má požadované účinky. * Bezpečnost léčiv: ‑penicilamin se využívá v chelační terapii a k léčbě revmatoidní artritidy; ‑penicilamin je toxický, jelikož brání správné funkci pyridoxinu.

Některé enantioselektivní syntézy mají velký význam avšak je obtížné takové syntézy dosáhnout. Enantiomery mají shodné hodnoty standardní slučovací entalpie a entropie a tak by se v neřízených procesech měly tvořit ve stejném množství - za vzniku racemické směsi. +more Enantiomerní syntézu lze provést za použití chirální látky, která v přechodném stavu upřednostňuje tvorbu jednoho izomeru před tvorbou jiného. Toto ovlivňování se nazývá asymetrická indukce a příslušná chirální látka může být substrát, reaktant nebo katalyzátor a může také pocházet z okolního prostředí; funguje tak, že sníží aktivační energii potřebnou pro tvorbu jednoho z enantiomerů.

Enantioselektivita se často popisuje poměry rychlostí enantiodiferenciačních kroků-okamžiků, kdy se reaktant přemění v jeden z enantiomerních produktů. Rychlostní konstanta k dané reakce je funkcí její aktivační energie, občas nazývané energetická nebo aktivační bariéra, a je závislá na teplotě. +more Za použití Gibbsovy volné energie energetické bariéry, ΔG*, je relativní rychlost vzniku jednotlivých enantiomerů při teplotě T následující:.

:k_1/k_2 = 10^{\Delta \Delta G^*/(T \times 1,98 \times 2,3)}

Tato teplotní závislost vytváří rozdíl v rychlostech příslušných reakcí a enantioselektivita je tedy při nižší teplotě větší. I malé rozdíly v aktivační energii mohou mít vést k zaznamenatelnému výsledku.

Možnosti asymetrické syntézy

Enantioselektivní katalyzátory

Enantioselektivní katalyzátory (tradičně označované jako asymetrické katalyzátory) jsou obecně chirální komplexní sloučeniny. Katalýza je účinná u širší skupiny reakcí než jakákoliv jiná metoda enantioselektivní syntézy. +more Většina enantioselektivních katalyzátorů má největší účinnost při malých hodnotách poměru substrát/katalyzátor. Díky jejich vysoké účinnosti jsou často vhodné pro syntézy v průmyslovém měřítku i když jsou drahé. Příkladem syntézy s použitím enantioselektivních katalyzátorů je asymetrická hydrogenace, která se používá k redukci řady funkčních skupin.

400px

Ve vývoji nových katalyzátorů výrazně převažuje vývoj nových tříd ligandů. Některé ligandy, často nazývané „privilegované ligandy“, jsou účinné u velkého počtu reakcí; příklady takových ligandů jsou BINOL, Salen a bisoxazolinové ligandy. +more Celkově ovšem existuje jen několik málo katalyzátorů, které lze použít u více než jednoho typu asymetrických reakcí; například Nojoriho asymetrická hydrogenace s BINAP/Ru vyžaduje β-keton, zatímco jiný katalyzátor, BINAP/diamin-Ru, funguje rovněž s α,β-alkeny a aromatickými sloučeninami.

Chirální pomocníci

Chirální pomocník je organická sloučenina, která se spáruje s výchozí látkou za vzniku nové sloučeniny, která může projít enantioselektivními reakcemi přes vnitromolekulární asymetrickou indukci.. Na konci reakce je pomocník odstraněn za podmínek, které nevyvolávají racemizaci produktu a obvykle je pro další použití obnoven.

500px

Chirální pomocníky je třeba, aby byly účinné, používat ve stechiometrickém množství a vyžadují navíc další kroky pro připojení a následné odstranění. V některých příkladech jsou však na nich založené jediné dostupné stereoselektivní metody a tyto reakce jsou univerzální a dobře prozkoumané, což umožňuje použít nejúčinnější způsob získání enantiomerně čistých produktů. +more Produkty těchto reakcí jsou navíc diastereomery, díky čemuž je lze snadno oddělit metodami jako jsou sloupcová chromatografie nebo krystalizace.

Biokatalýza

Při biokatalýze se používají biomolekuly (konkrétně izolované enzymy) nebo živé buňky k provádění chemických reakcí. Výhody těchto reaktantů spočívají ve velmi vysoké enantiomerové a reaktantové selektivitě, stejně jako v mírných reakčních podmínkách a minimálním dopadu na životní prostředí. +more Biokatalyzátory se častěji používají v průmyslu než v akademickém výzkumu; například při výrobě statinů. Vysoká specifita reaktantu může být problematická a často je třeba vyzkoušet mnoho biokatalyzátorů, než je nalezen nejúčinnější.

Enantioselektivní organokatalýza

Organokatalýza je druh katalýzy, kdy se rychlost reakce zvyšuje působením organických sloučenin obsahujících uhlík, vodík, síru a/nebo jiné nekovové prvky. Je-li organický katalyzátor chirální, může být dosaženo enantioselektivní syntézy, například mnoho reakcí vytvářejících vazbu uhlík-uhlík se stává enantioselektivními za přítomnosti prolinu; takovou reakcí je mimo jiné aldolová reakce.

V organokatalýze se jako chirální katalyzátory často využívají přírodní sloučeniny a sekundární aminy, které nejsou drahé a jsou šetrné k životnímu prostředí, protože neobsahují kovy.

Alternativní metody

Alternativami enantioselektivní syntézy často zahrnují izolaci jednoho enantiomeru z racemické směsi některou z mnoha metod. V případech, kdy jsou levnější a méně časově náročné (nebo existuje využití pro oba enantiomery), může být tento postup výhodnější.

Oddělení a analýza enantiomerů

Dva enantiomery téže látky mají kromě optické otáčivosti stejné fyzikální vlastnosti jako jsou teploty tání a varu a polarita. To způsobuje, že se v chromatografii na tenké vrstvě pohybují se stejným Rf a mají stejné retenční časy v vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC) a plynové chromatografii (GC). +more Shodují se také jejich NMR a infračervená spektra.

Z těchto důvodů může být velmi obtížné určit, jaký proces vytváří jediný enantiomer (a o který z možných jde) stejně jako oddělit tyto enantiomery z produktů reakce, která není zcela enantioselektivní. Enantiomery téže sloučeniny však mají rozdílné chování v přítomnosti další chirální látky a toho lze využít k jejich oddělení a analýze.

Enantiomery mají rozdílný pohyb na chirálních médiích jako jsou křemen nebo standardní média, která byla chirálně modifikována. Tato skutečnost je základem chirální sloupcové chromatografie, kterou lze v malém měřítku použít k oddělení pomocí plynové chromatografie nebo HPLC a ve velkém měřítku na rozdělení chirálně nečistých materiálů. +more Tato metoda však vyžaduje velká množství dalších chirálních látek, což může být nákladné. Běžnou alternativou je použití chirálních derivačních činidel k přeměne enantiomerů na diastereomery, v podstatě stejným způsobem jako při použití chirálních pomocníků. Diastereomery mají rozdílné fyzikální vlastnosti a mohou tak být odděleny a analyzovány běžnými metodami. Zvláštním druhem chirálních derivačních činidel jsou chirální oddělovací činidla, která se používají v NMR spektroskopii stereoizomerů, často fungují na principu tvorby chirálních komplexů se sloučeninami europia jako jsou Eu(fod)3 a Eu(hfc)3.

Převaha jednoho enantiomeru látky může být rovněž určena za použití některých optických metod. Nejstarší takovou metodou je použití polarimetru ke srovnání optické otáčivosti dané směsi s jinou směsí o známém složení. +more Rovněž je možné použít UV-VIS spektroskopii stereoizomerů s využitím Cottonova jevu.

Jednou z nejpřesnějších metod určení chirality sloučeniny je určení její absolutní konfigurace pomocí rentgenové krystalografie, přičemž je však potřeba připravit vhodný monokrystal.

Historie

Začátky (1815-1905)

Roku 1815 ukázal francouzský lékař Jean-Baptiste Biot, že některé látky mohou stáčet rovinu polarizovaného světla (tato vlastnost se nazývá optická aktivita). Příčina tohoto jevu nebyla známa do roku 1848, kdy Louis Pasteur navrhl, že má molekulární základ vycházející z určité formy asymetrie; označení chiralita zavedl William Thomson o rok později.

Samotný původ chirality byl plně popsán v roce 1874, kdy Jacobus Henricus van 't Hoff a Joseph Le Bel nezávisle na sobě navrhli čtyřstěnnou geometrii uhlíku. Předchozí strukturní modely byly dvourozměrné a van 't Hoff s Le Belem předpokládali, že uspořádání skupin kolem tohoto čtyřstěnu by mohlo určovat optickou aktivitu sloučeniny, což se dnes nazývá Le Belovo-van't Hoffovo pravidlo.

malonové za vzniku mírného přebytku (−) formy kyseliny 2-methylmáselné. +more.

Roku 1894 Hermann Emil Fischer vytvořil pojem asymetrická indukce, jímž popsal jako selektivní tvorbu D-glukózy v rostlinách jako ovlivněnou opticky aktivními složkami v chlorofylu. Rovněž sám úspěšně provedl první enantioselektivní syntézu, pomocí enantioselektivně prodlužovaných sacharidů (nazvanou Kilianiho-Fischerova syntéza).

První enantioselektivní syntéza je nejčastěji připisována Willymu Marckwaldovi z Humboldtovy univerzity v Berlíně, jde o brucinem katalyzovanou enantioselektivní dekarboxylaci kyseliny 2-ethyl-2-methylmalonové popsanou roku 1904. Při reakci vzniká mírný o něco více (−) formy vzniklého produktu, kyseliny 2-methylmáselné, než (+) formy; tato látka je rovněž přirozenou součástí postranního řetězce lovastatinu vytvářenou příslušnou diketidsyntázou (LovF) v průběhu jeho biosyntézy - jedná se tedy o první zanamenanou enantioselektivní úplnou syntézu („první příklad asymetrické katalýzy, enantiotopního výběru a organokatalýzy“) Tato reakce má rovněž historický význam, jelikož v té době nemohla být enantioselektivní syntéza vysvětlena pouze pomocí vitalismu. +more Mnoho významných chemiků daného období, jako například Jöns Jacob Berzelius, se domnívalo, že přírodní a umělé sloučeniny jsou zásadně odlišné a že chiralita je jednoduše projevem „životní síly“, která se vyskytuje pouze v přírodních sloučeninách. Marckwald na rozdíl od Fischera provedl enantioselektivní reakci s nechirální, „nepřirozenou“ výchozí látkou, i když s chirálním organickým katalyzátorem.

Začátek rozvoje (1905-1965)

Rozvoj enantioselektivní syntézy byl ze začátku pomalý, hlavně kvůli nedostatku dostupných separačních a analytických metod. Diastereomery mají rozdílné fyzikální vlastnosti, což umožňuje oddělení konvenčními postupy, ovšem enantiometry bylo v té době možné oddělit pouze pomocí spontánního rozlišení (kde se enantiomery oddělují během krystalizace) nebo kinetického rozlišení (v tomto případě je jeden z enantiomerů selektivně zničen). +more Jedinou metodu analýzy enantiomerů tehdy představovalo měření optické aktivity polarimetrem, touto metodou nelze získat údaje o struktuře látky.

Pokrok v této oblasti začal v 50. letech 20. +more století díky chemikům jako byli Robert Burns Woodward a Vladimir Prelog, ale také díky rozvoji nových technik. První z nich byla rentgenová krystalografie, která byla v roce 1951 poprvé (Johannesem Bijvoetem) použita k určení absolutní konfigurace organické sloučeniny.

O rok později použil Dalgliesh chirální chromatografii, zde konkrétně papírovou chromatografii, k oddělení chirálních aminokyselin. I když nebyl prvním, kdo podobnou separaci provedl, tak správně přiřadil separaci enantiomerů k diferenciálnímu zadržování chirální celulózy. +more Tato metoda byla vylepšena roku 1960, kdy Klem a Reed popsali použití chirálně pozměněného silikagelu k chirální HPLC separaci.

Dva enantiomery thalidomidu: Levotočivý: (S)-thalidomid Pravotočivý: (R)-thalidomid

Thalidomid

I když již bylo známo, že různé enantiomery téhož léčiva mohou mít rozdílné účinky, díky výzkumu, který provedl Arthur Robertson Cushny, tak se s tímto při prvních návrzích a testech léčiv nepočítalo, po událostech kolem thalidomidu se vývoj a schvalování léčiv značně změnily.

Thalidomid, poprvé syntetizovaný v roce 1953, byl v letech 1957 až 1962 často předepisován k léčbě ranní nevolnosti, ale brzy bylo zjištěno, že je značně teratogenní, když došlo k více než 10 000 vrozeným vývojovým vadám u novorozenců. V důsledku toho se v mnoha zemích zpřísnila pravidla pro testování a schvalování léčiv.

První výzkumy teratogenního mechanismu, prováděné na myších, ukázaly, že jeden izomer thalidomidu má teratogenní účinky, zatímco druhý má veškerou terapeutickou aktivitu. Tato domněnka byla později vyvrácena, ovšem vedla ke zvýšení významu chirality při vývoji léčiv, což vedlo k nárůstu výzkumu metod enantioselektivní syntézy.

Od roku 1965

Cahnova-Ingoldova-Prelogova pravidla priority, publikovaná v roce 1966, umožnila snazší a přesnější popis enantiomerů. Ve stejném roce byla provedeno první úspěšné oddělení enantiomerů plynovou chromatografií, což bylo důležité při rozvoji tehdy používané technologie.

William Standish Knowles, Rjódži Nojori a Karl Barry Sharpless objevili kovy katalyzovanou enantioselektivní syntézu, za tento objev získali roku 2001 Nobelovu cenu za chemii. Knowles a Nojori v roce 1968 nezávisle na sobě objevili asymetrickou hydrogenaci. +more Knowles nahradil nechirální trifenylfosfinové ligandy ve Wilkinsonově katalyzátoru chirálními fosfanovými ligandy. Tyto experimentální katalyzátory byly zapojeny do reakce, v níž se objevil 15procentní přebytek jednoho z enantiomerů. Knowles byl rovněž prvním, kdo použil kovy katalyzovanou enantioselektivní syntézu v průmyslové výrobě; při práci pro Monsanto vyvinul enantioselektivní hydrogenační krok k výrobě L-DOPA za použití DIPAMPu jako katalyzátoru:.

Nojori vymyslel komplex mědi s chirální Schiffovou bází jako ligandem, který použil k mezimolekulární kovem katalyzované karbenoidové cyklopropanaci styrenu. Společně s Knowlesovými poznatky byly Nojoriho hodnoty enantiomerního přebytku u těchto ligandů první generace nízké: pouze 6 %. +more Pokračující výzkum však vedl k rozvoji Nojoriho asymetrických hydrogenačních reakcí.

Sharplessova oxyaminace Sharpless během 70. +more a 80. let doplnil tyto redukční reakce vyvinutím řady asymetrických oxidací (Sharplessovy epoxidace, asymetrické dihydroxylace a oxyaminace). První z těchto reakcí byla oxyaminace s použitím oxidu osmičelého.

Ve stejné době byly objeveny analýzy chirálních sloučenin pomocí NMR spektroskopie; v některých se používají chirální derivační činidla jako jsou Mosherova kyselina nebo na europiu založené reaktanty, z nichž je první použitou látkou Eu(DPM)3.

Používání chirálních pomocníků zavedl roku 1978 Elias James Corey. Přibližně ve stejné době byla vyvinuta enantioselektivní organokatalýza, první práce na toto téma zmiňovaly mimo jiné Hajosovu-Parrishovu-Ederovu-Sauerovu-Wiechertovu reakci. +more Během 80. let se rozšířilo používání enzymaticky katalyzovaných reakcí, a to především v průmyslu; příkladem těchto reakcí je asymetrická hydrolýza esterů prasečí jaterní esterázou. Vznikající technologie genetického inženýrství umožňují přizpůsobení enzymů specifickým procesům a tím i více různých selektivních přeměn, například asymetrickou hydrogenaci prekurzorů statinů.

Reference

Kategorie:Chemická syntéza Kategorie:Stereochemie