Asymetrická hydrogenace

Asymetrická hydrogenace je chemická reakce, při které se dva atomy vodíku navážou na molekulu substrátu s trojrozměrnou prostorovou selektivitou. Příčina této selektivity by neměla pocházet ze samotné molekuly substrátu, ale z jiných reaktantů nebo z katalyzátoru. Tímto se může chiralita přenést z reaktantu na substrát, čímž vznikne produkt obsahující pouze jeden enantiomer. Chiralitu obvykle zajišťuje katalyzátor, díky čemuž jedna molekula může přenést informaci o chiralitě na mnoho molekul substrátu, čímž se množství přítomné chirality navyšuje. Podobné procesy probíhají i v přírodě, kde chirální molekuly, jako jsou některé enzymy, katalyzují tvorbu chirálních center a produktů, například aminokyselin v jednom enantiomeru, který je potřebný ke správné funkci buňky. Napodobením těchto dějů lze připravit mnoho nových syntetických sloučenin interagujících s biologickými systémy konkrétním způsobem, například při vývoji léčiv a agrochemikálií. O rozvoj asymetrické hydrogenace ve výzkumu i průmyslu se zasloužili William Standish Knowles a Rjódži Nojori, kteří v roce 2001 společně obdrželi Nobelovu cenu za chemii.

Historie

V roce 1956 bylo zjištěno, že heterogenní katalyzátor tvořený palladiem na vrstvě hedvábí vyvolává asymetrickou hydrogenaci.

Roku 1968 skupiny, které vedli William Standish Knowles a Leopold Horner, nezávisle na sobě popsaly případy asymetrické hydrogenace pomocí homogenních katalyzátorů. Přestože dosažené enantiomerní přebytky nebyly vysoké, tak tyto reakce ukázaly možnou využitelnost. +more Do roku 1972 byly dosaženy enantiomení přebytky až 90 % a tímto postupem se začalo vyrábět léčivo na Parkinsonovu nemoc nazývané L-DOPA.

Strukturní vzorec látky L-DOPA

Rozvoj asymetrické hydrogenace pokračoval několika úspěchy. Henri Kagan vyvinul DIOP, snadno připravitelný C2-symetrický difosfin, který u určitých reakcí poskytoval vysoké enantiomerní přebytky. +more Rjódži Nojori zavedl pro asymetrické hydrogenace polárních substrátů, jako jsou ketony a aldehydy , katalyzátory založené na rutheniu. Použití P,N ligandů, jež rozšířily spektrum použitelných C2-symetrických ligandů, i když nemají výrazné výhody oproti chirálním ligandům bez rotační symetrie.

V současnosti jsou asymetrické hydrogenace běžné v laboratořích i chemickém průmyslu.

Význam asymetrické hydrogenace byl oceněn v roce 2001 Nobelovou cenou za chemii. kterou získali William Standish Knowles a Rjódži Nojori.

Mechanismus

Mechanismy ve vnější sféře

Byly navrženy dva hlavní mechanismy asymetrické hydrogenace pomocí komplexů rhodia: nenasycený a dihydridový. Určení konkrétního mechanismu je obtížné, ovšem jejich rozlišení není pro asymetrické hydrogenace příliš důležité, protože vedou ke vzniku stejného meziproduktu ještě předtím, než se stereochemie přesune na molekulu produktu.

střed

Převaha tvorby jednoho enantiomeru oproti druhému se u těchto reakcí většinou vysvětluje sterickými interakcemi mezi ligandem a prochirálním substrátem. S uvažováním těchto interakcí byly vyvinuty kvadrantové diagramy, ve kterých jsou „blokované oblasti“ obarvené šedě, zatímco „otevřené“ obarvené nejsou. +more U modelované reakce mají větší skupiny na přicházejícím alkenu snahu orientovat se k otevřeným částem diagramu, zatímco menší skupiny putují do blokovaných míst, následně je vodík dodán na zadní stranu alkenu, čímž se nastaví stereochemie. Pro názornost je zobrazena jen jedna strana chirálního fosfinu.

alt=Srovnávací chemické diagramy

Použité kovy

Platinové kovy

Prvním kovem použitým k homogenní katalýze asymetrické hydrogenace bylo rhodium, jež je stále široce využívané. Substráty asymetrických hydrogenací s rhodiovými katalyzátory obvykle vyžadují koordinující skupinu v blízkosti alkenu. +more Tento požadavek je omezující, příslušné skupiny se ovšem vyskytují u mnoha různých sloučenin, jako jsou mimo jiné nenasycené amidy.

Nojoriovy asymetrické hydrogenace se katalyzují rutheniem.

Následující práce přinesly rozšíření využití Nojoriova vzorového katalyzátoru, díky čemuž byly zpracovány i tradičně obtížné substráty, jako jsou t-butylketony a 1-tetralony při použití rutheniových katalyzátorů. Přenosová hydrogenace založená na Ru a TsDPEN se také stala komerčně úspěšnou.

Iridiové katalyzátory jsou vhodné pro řadu „netradičních“ substrátů, pro které nebyly nalezeny vhodné katalyzátory založené na Ru nebo Rh. Typickým případem jsou nefunkcionalizované alkeny, jsou však popsány i jiné příklady, jako například ketony.

Obvyklou potíží u iridiových katalyzátorů je jejich náchylnost k trimerizaci v roztocích. Použití nekoordinujícího aniontu b=4− se ukázalo jako nejšířeji uplatnitelné řešení tohoto problému. +more Další postupy sloužící ke zlepšení stability katalyzátorů jsou například přidání další koordinující skupiny na chirální ligand, posílení sterických efektů, použití dendrimerního ligandu, zvýšení „tuhosti“ ligandu, imobilizace ligandu a použití dvou různých kovů (přičemž je jedním z nich iridium).

Zásadité kovy

Železo je často používaným kovem při výzkumu katalytických reakcí, protože je oproti ostatním přechodným kovům levnější a méně toxické.

Bylo provedeno několik asymetrických hydrogenací využívajících železo, ovšem rychlosti reakcí i selektivita byly horší než u katalyzátorů založených na ušlechtilých kovech. V některých případech lze použít nanočástice jako aktivní složku in situ, přičemž výsledná dobrá selektivita může být způsobena neřízenou geometrií produktů.

Druhy ligandů

Fosfinové ligandy

Chirální fosfinové ligandy, obzvláště C2-symetrické, jsou zdrojem chirality u většiny katalyzátorů asymetrických hydrogenací. Patří sem například BINAP, za jehož využití při Nojoriově asymetrické hydrogenaci byla udělena Nobelova cena.

Chiální fosfinové ligandy lze rozdělit na monodentátní a bidentátní a dále podle polohy stereogenního centra - zda se nachází na fosforu, nebo na organických substituentech.

Obzvláště oblíbené jsou ligandy vykazující C2 symetrii, částečně proto, že jsou u nich výrazně omezeny vazebné konformace mezi substrátem a komplexem kov-ligand (což někdy vede k velmi vysoké enantioselektivitě).

Monodentátní fosfiny

Monofosfinové ligandy patří k prvním, které byly použity v asymetrických hydrogenacích; jako příklad lze uvést CAMP.

Při dalším výzkumu tohoto druhu ligandů byly objeveny ligandy s vazbami P-alkyl i P-heteroatom, přičemž ty s vazbami P-heteroatom dávaly, podobně jako u fosfitů a fosforamiditů, celkově lepší výsledky.

Úspěšně byly také použity ligandy obsahující binaftylové struktury MonoPHOS a spirocykly SiPHOS.

Tyto monodentátní ligandy lze navzájem kombinovat a dosáhnout tak ještě lepší enantioselektivity; to u difosfinových ligandů nelze.

Chirální difosfinové ligandy

Difosfinové ligandy se používají častěji než monofosfinové. Patří sem první ligand s vysokou selektivitou (DIOP), první ligand použitý v průmyslové asymetrické syntéze (DIPAMP) a nejlepší známý chirální ligand (BINAP). +more Chirální difosfinové ligandy se nyní používají zcela běžně.

Hystoricky významné difosfinové ligandy

Chirální P,N a P,O ligandy

Použití P,N ligandů při asymetrických hydrogenacích má původ u C2-symetrických bisoxazolinových ligandů. Tyto ligandy byly ovšem brzy překonány monooxazolinovými ligandy, které postrádají C2 symetrii, což ale nemá vliv na účinnost asymetrické katalýzy. +more P,N ligandy obsahují nechirální dusíkatý heterocykly, které jsou funkcionalizované skupinami obsahujícími fosfor; přesné vlastnosti heterocyklu a fosforového centra se ovšem mohou značně lišit. Žádná konkrétní skupina není dostatečně účinná u velkého počtu substrátů, i když byly zavedeny určité struktury (například fosfinooxazoliny, nebolii PHOX). U úzce definované skupiny substrátu byla navíc při použití komplexů kovů s chirálními P,N ligandy téměř úplná přeměna a selektivita u jinak obtížně zpracovatelných systémů. Některé komplexy odvozené od chelatujících P-O ligandů ukázaly dobré výsledky v hydrogenacích α,β-nenasycených ketonů a esterů.

NHC ligandy

Katalyzátor asymetrické hydrogenace, který vyvinul Kevin Burgess

Ligandy obsahující jednoduché N-heterocyklické karbenové skupiny jsou pro asymetrické hydrogenace nevhodné.

Některé C,N ligandy vytvářejí s NHC a chirálními oxazoliny chelatující ligandy. NHC ligandy prvního typu se získávají reakcemi NHC s oxazoliny. +more NHC katalyzátory obsahující objemné sedmičlenné iridiové metalocykly byly v 80. a 90. letech 20. století použity na katalytické hydrogenace nefunkcionalizovaných alkenů a vinyletheralkoholů s vysokými enantiomerními přebytky. Stejný systém se také uplatnil při syntéze řady aldolových, vicinálně dimethylových a deoxypolyketidových sloučenin, dokonce též na samotné deoxypolyketidy.

C2-symetrické NHC se ukázaly jako velmi vhodné ligandy pro asymetrické hydrogenace.

Acyklické substráty

Nenasycené acyklické substráty (alkeny, ketony, enaminy a iminy) jsou nejběžnějšími prochirálními substráty; substrát, které se nejvíce hodí k asymetrickým hydrogenacím často mají polární funkční skupiny v sousedství místa, jež má být hydrogenováno. Jestliže tyto skupiny nejsou přítomny, tak bývají enantiomerní přebytky obvykle nízké. +more V případě nefunkcionalizovaných alkenů jsou dobrými katalyzátory komplexy iridia s P,N ligandy. Využitelnost těchto katalyzátorů je neobvykle úzká; v důsledku toho bylo zvlášť zkoumáno a řešeno několik katalytických problémů, například u 1,1-disubstituovaných, 1,2-diaryltrisubstituovaných, 1,1,2-trialkylovaných a tetrasubstituovaných alkenů,; i v rámci těchto skupin odchylky, pro které jsou nejvhodnější jiná řešení.

Příklad asymetrické hydrogenace nefunkcionalizovaného alkenu

Chirální fosforamidátové a fosfonitové ligandy používané při asymetrickýchhydrogenacích enaminů

Na rozdíl od alkenů probíhají asymetrické hydrogenace enaminů nejlépe za přítomnosti difosfinových ligandů; výborné výsledky byly dosaženy u systémů založených na iridiu i rhodiu. I u nejlepších z nich se ale vyskytovaly nízké enantiomerní přebytky a nedostatečná všeobecnost. +more Určité enaminy odvozené od pyrrolidinů a aromatických ketonů lze asymetricky hydrogenovat pomocí kationtových rhodných fosfonitových katalyzátorů a systémy založené na I2 a kyselině octové mají běžně přebytky kolem 90 %, potenciálně až 99,9 %. Podobný systém využívající jednomocné iridium a fosforamidátový ligand má velkou účinnost u asymetrických hydrogenací pyrrolidinových enaminů s dvojnými vazbami uvnitř cyklů (dihydropyrrolů). V obou případech dochází k významnému poklesu enantioselektivity při navýšení počtu atomů v kruhu z pěti na šest.

Iminy a ketony

Nojoriův katalyzátor asymetrické hydrogenace ketonů

Ketony a iminy jsou podobné funkční skupiny, i účinné postupy jejich asymetrické hydrogenace se podobají. Nejčastěji se zde používá Nojoriův katalytický systém tvořený rutheniem, chirálním difosfinem a diaminem. +more Může být použit s mnoha různými fosfiny a aminy (amin nemusí nutně být chirální) a lze jej snadno upravit podle substrátu, dosahuje se přitom enantiomerních přebytků přes 90 %.

U karbonylových a iminových substrátů se mohou společně vyskytovat η1 a η2 koordinace. U η1-vázaných substrátů se uhlík příjmající atom vodíku oddělí od katalyzátoru a není hydrogenován.

Často se při asymetrických hydrogenacích ketonů a iminů používají také systémy založené na iridiu a P,N ligandech; například v případě benzylových aryliminů bývá používán P,N ligand SIPHOX ve spojení s iridným kationtovým komplexem a enantiomnerní přebytek bývá nad 90 %. Jedním z nejúčinnějších vyvinutých katalyzátorů asymetrické hydrogenace ketonů, který má obratové číslo přibližně 4 550 000 a enantiomerní přebytky i 99,9 %, využívá jiný iridný systém s využitím příbuzného tridenátního ligandu.

Vysoce účinný systém pro asymetrickou hydrogenaci ketonů

I přes podobnosti jsou tyto skupiny rozdílné, v mnoha oblastech se liší výrazně; například produkty asymetrické hydrogenace N-nefunkcionalizovaných iminů jsou primární aminy. Selektivní redukce iminů mohou být obtížné, protože se tyto sloučeniny vyskytují v rovnováze mezi iminovými a enaminovými tautomery a mezi (E) a (Z) izomery. +more Jedním z řešení těchto potíží je použití ketiminů ve formě hydrochloridových solí, kde sterické vlastnosti alkylových či arylových skupin umožňují katalyzátoru rozlišit mezi enantiotopními stranami ketiminu.

Aromatické substráty

Asymetrické hydrogenace aromatických (obzvláště heteroaromatických) substrátů je předmětem mnoha výzkumů. Katalyzátory zde musejí překonat několik komplikací, jako jsou tendence velmi stabilních aromatických sloučenin odolávat hydrogenaci, možné koordinační reakce substrátů i produktů (které způsobují deaktivaci katalyzátoru) a značná rozmanitost substitucí, které mohou proběhnout na každém aromatickém kruhu. +more Nejlépe se hydrogenují dusíkaté heterocykly, u nichž se aromatické jádro obvykle aktivuje protonací nebo další funkcionalizací na dusíku (většinou pomocí chránicí skupiny odtahující elektrony). Tyto postupy jsou méně využitelné u kyslíkatých a sirných heterocyklů, protože jsou slabšími zásadami i nukleofily; tím lze vysvětlit menší počet známých účinných způsobů jejich asymetrické hydrogenace.

Chinoliny, isochinoliny a chinoxaliny

Pro asymetrické hydrogenace 2-substituovaných chinolinů byly vyvinuty dva katalytické systémy; obecně mají výtěžnosti kolem 80 % a enantiomerní přebytky 90 %. První z nich se skládá z iridné sloučeniny, chirálního fosfinu aI2. +more Prvním chirálním fosfinem použitým v tomto systému byl MeOBiPhep, nové systémy používají fosfiny (nebo podobné ligandy) vyznačující se lepší stabilitou na vzduchu, recyklovatelností, snadnou přípravou, a nižším potřebným množstvím katalyzátoru. K roku 2012 nebyl navržen žádný mechanismus, i když byla potvrzena jak nezbytnost použití I2, nebo náhrady halogenu, a možný vliv heteroaromatického dusíku na reaktivitu.

Druhou možností je transferová hydrogenace katalyzovaná systémem založeným na Hantzschově esteru a chirální Brønstedově kyselině. Zde byl navržen mechanismus, ve kterém je isochinolin protonován v aktivačním kroku, poté redukován konjugovanou adicí hydridu z Hantzschova esteru.

Navržený organokatalytický mechanismus

Většina vlastností asymetrické hydrogenace chinoxalinů úzce souvisí se strukturně podobnými chinoliny. Dobrých výsledků lze dosáhnout použitím katalytického systému IrI s fosfinitem a I2 nebo organokatalytického systému založeného na Hantzshově esteru, přičemž oba se podobají systémům popsaným výše.

Pyridiny

Pyridiny jsou oproti jiným heteroaromatickým substrátům značně různorodou skupinou, protože pětice uhlíkových atomů umožňuje mnoho různých substitucí na kruhu.

Nejobecnější metoda asymetrické hydrogenace pyridinů je ve skutečnosti heterogenní, asymetrie u ní pochází z chirálního oxazolidinonu navázaného na pozici C2 pyridinu. Hydrogenacemi takto funkcionalizovaných pyridinů se provádí s odlišnými heterogenními kovovými katalyzátory, produkty jsou odpovídající piperidiny se substituenty na C3, C4 a C5, z nichž mají všechny cis geometrii, dosahuje se přitom vysokých výtěžností a výborných enantioselektivit. +more Oxazolidinony také mohou být hydrogenovány asenantioselektivně.

Asymetrická hydrogenace pyridinů pomocí heterogenních katalyzátorů

Metody zaměřené přímo na 2-substituované pyridiny mohou zahrnovat asymetrické systémy vyvinuté pro podobné substraáty, jako jsou 2-substituované chinoliny a chinoxaliny, například systém IrI, chirálního fosfinu a I2 je vhodný pro asymetrické hydrogenace aktivovaných alkylovaných 2-pyridiniových sloučenin nebo některých pyridinů spojených s cyklohexanony. Podobně mohou chirální Brønstedovy kyseliny spolu s Hantzshovými estery jako zdroji hydridu účinně katalyzovat hydrogenace určitých 2-alkylpyridinů přes dodatečnou aktivující substituci.

Indoly

Asymetrické hydrogenace indolů byly původně zaměřeny na N-chráněné deriváty, kde chránicí skupina může aktivovat heterocyklus vůči hydrogenaci a zároveň sloužit jako místo ke koordinaci kovu. V pozdějších pracích byly nalezeny postupy hydrogenace nechráněných indolů skrz aktivace Brønstedovými kyselinami.

V první studii popisující asymetrickou hydrogenaci indolů byly použity 2-N-acetylované indoly a při vysokých výtěžnostech se dosahovalo enantiomerních přebytků 87 až 95 %. U 3-substituovaných indolů byla úspěšnost nižší, protože spolu s hydrogenací indolu docházelo rovněž k hydrolýze chránicí skupiny. +more Při použití N-tosylových chránicích skupin byla hydrolýza znemožněna a mohly být s vysokými enantiomerními přebytky hydrogenovány jak 2-, tak i 3-substituované indoly. U obou reakcí ovšem bylo k odstranění N-acetylových a N-tosylových skupin potřeba použít tvrdé reakční podmínky nevhodné pro složitější substráty. Tento problém byl vyřešen pomocí snadno oddělitelné N-Boc skupiny a byly brzy nalezeny velmi účinné postupy hydrogenace těchto indolů (jak 2-, tak i 3-substituovaných).

Asymetrická hydrogenace indolů chráněných terc-butyloxykarbonyly

I přes tyto pokroky v hydrogenacích chráněných indolů bylo dosaženo zjednodušení i u postupů nevyužívajících chránicí skupiny, a to katalytickými systémy využívajícími Brønstedovy kyseliny k aktivaci indolů. Původní systém obsahoval Pd(TFA)2/H8-BINAP k enantioselektivní cis-hydrogenaci 2,3- a 2-substituovaných indolů s dobrými výtěžnostmi a výbornými enantiomerními přebytky. +more Podobný proces, kde byly v jediné nádobě použity Friedelova-Craftsova alkylace a asymetrická hydrogenace, umožnil asymetrickou přípravu 2,3-substituovaných indolinů z 2-substituovaných indolů s podobnými výsledky.

Alkylace a následná asymetrická hydrogenace 2-substituovaných indol§

Jsou též známy postupy pro organokatalytické metodou asymetrické hydrogenace 2,3-substituovaných indolů s využitím chirálních Lewisových zásad, i když enantiomerní přebytky nebývají tak vysoké jako u hydrogenací katalyzovaných kovy.

Pyrroly

Dosažení úplné přeměny pyrrolů na pyrrolidiny asymetrickou hydrogenací je náročné, protože často dochází jen k částečné hydrogenaci. Úplná enantioselektivní redukce je možná, přičemž výsledek závisí na použitém substrátu a konkrétní metodě.

Asymetrické hydrogenace 2,3,5-substituovaných pyrrolů bylo dosaženo díky poznatku, že substráty vykazují stejné substituční vzorce jako 2-substituované indoly, a asymetrický hydrogenační systém účinný u jednoho typu může být dobře použitelný i u druhého. Následoval systém obsahující jednomocné ruthenium, fosfin a amin, použitelný na 2,3,5-substituované N-Boc pyrroly, jehož použití může vést, v závislosti na vlastnostech substituentů na pyrrolu, ke vzniku dihydro- i tetrahydropyrrolů (pyrrolidinů). +more Při substituci fenylovými skupinami se tvoří dihydropyrroly s výtěžností přes 96 % a velmi dobrou enantioselektivitou. Plně hydrogenované cis-dihydropyrroly se dají připravit diastereoselektivní heterogenní hydrogenací. Alkylové substituenty mohou vést k dihydro- i tetrahydropyrrolům, výtěžnosti (>70 %) a enantioselektivity (běžně >90 %) zůstávají vysoké. Regioselektivita je v obou případech řízena sterickými jevy, přednostně se hydrogenuje méně substituovaná dvojná vazba.

Asymetrická hydrogenace 2,3,5-substituovaných N-Boc pyrrolů

Nechráněné 2,5-pyrroly se rovněž dají hydrogenovat pomocí Brønstedovy kyseliny, palladnatých katalyzátorů a chirálních fosfinů, produkty jsou 2,5-disubstituovsané 1-pyrroliny, s výtěžností zhruba 70 až 80 % a enantiomerním přebytkem 80 až 90 %.

Kyslíkaté heterocykly

Asymetrické hydrogenace furanů a benzofuranů se ukázaly jako obtížné. Některé komplexy Ru-NHC katalyzují asymetrické hydrogenace benzofuranů a furanů. +more s dobrými mírami enantioindukce.

Asymetrická hydrogenace furanů a benzofuranů

Sirné heterocykly

Podobně jako u kyslíkatých heterocyklů je asymetrická hydrogenace sloučenin se sírou v nenasyceném pí systému omezena na thiofeny a benzothiofeny. Základní postup při asymetrické hydrogenaci těchto heterocyklů spočívá v ruthenatém katalyzátoru a chirálním C2-symetrikém N-heterocyklickém karbenu. +more Tento systém vykazuje výbornou selektivitu (s enantiomerním přebytkem přes 90 %) a diastereoselektivitu, jestliže má substrát kondenzovaná nebo přímo spojená fenylová jádra, ovšem v ostatních případech se vytváří pouze racemické produkty.

Asymetrická hydrogenace thiofenů a benzothiofenů

Heterogenní katalýza

Komerční využití nemá žádný heterogenní katalyzátor asymetrické hydrogenace.

První asymetrická hydrogenace byla provedena pomocí palladia na vrstvě hedvábí. Jako zdroje chirality byly použity alkaloidy z chinovníku (Cinchona).

Cinchonidin, jeden z alkaloidů v chinovníku

Jiným postupem, umožňujícím lépe řídit strukturní a elektronové vlastnosti aktivních katalytických míst, je imobilizace katalyzátorů vyvinutých pro homogenní katalýzu v heterogenních podmínkách. Nejčastějším způsobem provedení je kovalentní vazba katalyzátoru na polymer nebo jinou pevnou látku, i když lze také použít adsorbci katalyzátoru na povrch nebo výměnu iontů. +more Nevýhodou tohoto postupu je změna vlastností katalyzátoru a snížení enantioselektivity reakce. Aby se tomu zabránilo, tak se katalyzátory obvykle vážou přes jiné molekuly, které zvyšují vzdálenost od těchto povrchů a zvyšují účinnost katalyzátoru.

Použití v průmyslu

(S,S)-Ro 67-8867

Knowlesův výzkum asymetrické hydrogenace a jejího využití k výrobě L-Dopa vyvolalo rozvoj průmyslových asymetrických hydrogenací. V roce 2001 zahrnovaly asymetrické hydrogenace 50 % vyrobených látek a 74 % enantioselektivních katalytických procesů v chemickém průmyslu, přičemž používání asymetrických katalýz bylo omezeno.

Příklady využití asymetrické hydrogenace v průmyslu může být řada postupů, kde bylo kinetické rozlišení nahrazeno vylepšenou účinností procesu; například se podařilo dosáhnout syntézy (S,S)-Ro 67-8867 s 53% výtěžností, což byl výrazný pokrok oproti 3,5 % dosahovaným syntézou na základě kinetického rozlišení. Rocheova syntéza mibefradilu bla vylepšenay nahrazením rozlišení asymetrickou hydrogenací, čímž se počet reakčních kroků snížil na tři a výtěžnost hlavního meziproduktu stoupla ze 70 % na 80 %.

700px

Reference

Kategorie:Organické reakce Kategorie:Hydrogenace