Paměťové B lymfocyty

Lidský B lymfocyt Paměťové B lymfocyty jsou B buňky, které dlouhodobě přežívají po kontrakci primární imunitní odpovědi a zprostředkovávají imunitní paměť. Při opakovaném setkání s antigenem reagují rychleji a intenzivněji, produkují obvykle přesmyknuté vysokoafinní protilátky, a na jejich vlastnostech je založena účinnost vakcín. Protilátky mohou indukovat aktivaci komplementu, cytotoxických buněk, opsonizovat a neutralizovat. Jsou mocnou zbraní proti celé řadě infekčních onemocnění. Protilátkovou paměť zajišťují vedle paměťových B buněk také dlouho-žijící plasmatocyty, jejichž protilátky tvoří první obrannou linii. Jsou-li přítomny v dostatečném množství, neutralizují patogena při vstupu do organismu a k aktivaci paměťových B buněk nedojde.

Lidské paměťové B buňky se nachází zejména v sekundárních lymfatických orgánech, tvoří téměř polovinu všech B buněk sleziny. Můžeme je nalézt také v krvi, ovšem v menším množství. +more Většina poznatků o paměťových B lymfocytech je však odvozena ze studií na myších modelech a není proto jisté, že vše funguje u lidí stejně.

Typy paměťových B lymfocytů

Paměťové B lymfocyty dělíme podle způsobu jejich vzniku na paměťové B lymfocyty z germinálních center a paměťové B lymfocyty na germinálních centrech nezávislé. Dále rozlišujeme T - závislé a T - nezávislé paměťové B lymfocyty. +more Rovněž je lze dělit podle typu BCR, který nesou na svém povrchu, na IgM+, IgG+ a IgA+. Aktivace B lymfocytu pomocným T lymfocytem.

T - závislé B lymfocyty

Taktéž označovány jako B2 buňky. Při prvním setkání s antigenem (tzv. +more primární imunitní odpověď) se aktivují díky vazbě antigenu na jejich BCR a pomoci od folikulárních T lymfocytů (TFH). K interakci B a T buněk dochází v rámci sekundárních lymfatických orgánů, jako jsou třeba lymfatické uzliny, na rozhraní tzv. T buněčné zóny a B folikulu. Aktivovaná B buňka proliferuje, může provádět izotypový přesmyk, a její klonální potomci mohou diferencovat v krátko-žijící plasmatické buňky, paměťové B buňky a nebo vytvářet germinální centra. V rámci germinálních center dochází k afinitní maturaci (somatické hypermutaci) B buněk. Výsledkem jsou dlouho-žijící plasmatické buňky a opět paměťové B buňky. Ve který podtyp B buňka diferencuje je určováno řadou faktorů, mezi nimi například mírou afinity BCR a antigenu, též cytokiny.

Paměťové B lymfocyty na germinálních centrech nezávislé

Jedná se o paměťové B buňky, které diferencují z aktivovaných B lymfocytů před vstupem do germinálního centra. Jejich BCR má relativně nízkou afinitu k antigenu a interakce s Tfh je slabší. +more To proto, že B buňky interagují s Tfh prostřednictvím MHCII glykoproteinů. Čím nižší má BCR afinitu k antigenu, tím méně antigenů B buňka vychytá, pohltí a vystaví na svém MHCII pro Tfh. Následně neobdrží dostatečně intenzivní a dlouhotrvající signál, v podobě interakce CD40-CD40L a cytokinů, a proto nevytvoří germinální centrum. Tyto B buňky mohou provést izotypový přesmyk, neprocházejí však somatickou hypermutací, jejich afinita k antigenu zůstává relativně slabá. Tělo si tak v jejich podobě udržuje širokou škálu paměťových B buněk, které mohou reagovat i proti patogenům, kteří jsou pouze příbuzní těm, se kterými se tělo již setkalo.

Paměťové B lymfocyty z germinálních center

Germinální centrum Germinální centrum je transientní útvar v B folikulu tvořený aktivovanými dělícími se B lymfocyty, Tfh lymfocyty a folikulárními dendritickými buňkami (FDC). +more Rozlišujeme v rámci něj tmavou a světlou zónu. V tmavé zóně se B lymfocyty rychle dělí a dochází u nich k somatické hypermutaci. Ta spočívá v indukci náhodných bodových mutací v oblasti variabilních úseků imunoglobulinových řetězců. S určitou pravděpodobností vznikají takové mutace, které zvýší afinitu protilátky k antigenu. B lymfocyt s takto vylepšeným BCR (což je membránově vázaná varianta protilátky) je následně vyselektován pomocí Tfh v oblasti světlé zóny. Ve světlé zóně jsou přítomny Tfh a FDC. FDC na svém povrchu zachytávají velké množství antigenů a nabízejí je mutovaným B lymfocytům k interakci. B buňka s vysokoafinním BCR zachytí velké množství příslušných antigenů, pohltí je, vystaví na MHCII a interaguje s Tfh intenzivně. V závislosti na intenzitě interakce s Tfh (a dalších faktorech) může B buňka absolvovat hypermutační okruh ještě jednou, nebo germinální centrum opouští a diferencuje v dlouho-žijící plasmatické buňky či v paměťové B buňky z germinálních center. B buňky, které obdržely nejvíce signálů od Tfh, v opakovaných kolech germinální reakce proliferují intenzivněji, než ostatní. Převáží tak B buňky nesoucí vysokoafinní BCR. Výsledkem germinální reakce jsou pak plazmatické a paměťové B buňky schopné produkce vysokoafinních protilátek, proto bývá tento proces označován jako afinitní maturace.

Doposud není přesně známo, na základě jakého mechanismu vznikají z afinitně maturovaných B lymfocytů paměťové B buňky. Zvažována je existence určitého významného transkripčního regulátoru. +more S indukcí jeho exprese by došlo ke spuštění diferenciačního programu v paměťovou B buňku. Zatím se však nezdařilo takový transkripční faktor identifikovat. Druhou možností je, že paměťové B buňky vznikají z těch B lymfocytů, které jsou schopné přežívat nejdéle. Od zbytku se odlišují expresí některých anti-apoptotických proteinů (Bcl-2), které jim přináší výhodu v přežívání, či potlačením exprese pro-apoptotických genů (Bim). A pravděpodobně zde bude hrát roli opět afinita BCR a míra interakce s Tfh v germinálních centrech.

IgM+ paměťové B lymfocyty

Na svém povrchu nesou nepřesmyknutý BCR, v podobě IgM - tzn. zatím u nich k izotypovému přesmyku nedošlo. +more Jsou podobné naivním B buňkám. Po opětovném setkání s antigenem hodně proliferují a často vstupují do germinální reakce.

IgG+ a IgA+ paměťové B lymfocyty

Na svém povrchu nesou přesmyknutý BCR, v podobě IgG či IgA, izotypový přesmyk u nich už proběhl. IgG+ po opětovném setkání s antigenem typicky diferencují v plasmatické buňky a proliferují méně.

Pro přežívání paměťových buněk, které prošly izotypovým přesmykem, jsou významné transkripční faktory spojené s jeho indukcí (například T-bet pro IgG či RORα pro IgA).

IgE+ paměťové B lymfocyty

Zatím se nezdařilo je in vivo detekovat. Pokud existují, tak ve velmi malých počtech. +more Pravděpodobnější se zdá varianta, že paměťové IgE protilátky jsou produkovány IgG+ paměťovými B lymfocyty, které prošly afinitní maturací před svým vznikem, a po opětovném setkání s antigenem u nich proběhne znovu izotypový přesmyk. Začnou pak produkovat vysokoafinní IgE, které je podstatou alergických onemocnění.

Vlastnosti paměťových B lymfocytů

Typickými vlastnostmi paměťových B lymfocytů je schopnost dlouhodobě, u člověka po desítky let, přežívat v organismu v quiescentním stavu, po opětovné interakci s antigenem se rychle reaktivovat, dělit, dát vznik plazmatickým buňkám i vstupovat znovu do germinální reakce a dále zvyšovat afinitu produkovaných protilátek. Každá sekundární imunitní odpověď na daný antigen je tak intenzivnější než odpověď primární.

Schopnost namnožit se a dát vznik celé populaci specifických B lymfocytů se někdy označuje jako kmenovost paměťových B lymfocytů. Zdá se, že IgM+ paměťové B lymfocyty jsou v tomto směru obzvláště schopné.

Dlouhodobé přežívání je spojeno zejména se změnami metabolismu a blokováním apoptózy. Nezbytná je přítomnost FDC a tonická signalizace přes BCR, která indukuje expresi anti-apoptotických genů. +more Antigen jako takový přítomen být nemusí, ani T lymfocyty nejsou k přežívání paměťových B buněk nezbytné. Myší IgM+ paměťové B buňky přežívají lépe než IgG+, u lidských rozdíl nejspíše není.

Rychlá a intenzivní odpověď paměťových B buněk oproti naivním B buňkám může být částečně důsledkem přesmyknutého BCR. Izotypový přesmyk mění Fc část protilátky, která v případě BCR zasahuje dovnitř buňky a může se podílet na signalizaci. +more Bylo to studováno na IgG1 typu BCR, který má oproti IgM větší konzervovanou cytoplazmatickou doménu, která interaguje s komponentami MAP-kinázových kaskád. Kromě toho hraje významnou roli stimulační historie paměťového B lymfocytu, v důsledku níž má pozměněné hladiny transkripčních faktorů.

Reaktivace paměťových B lymfocytů je závislá na interakci s paměťovými Tfh lymfocyty skrze MHCII. Oba typy paměťových buněk se nachází v sekundárních lymfatických tkáních v oblasti B folikulu a mohou spolu rychle interagovat, pakliže se objeví antigen, ke kterému jsou oba specifičtí. +more Interakce je zřejmě oboustranná, v první fázi B buňka funguje jako antigen-prezentující buňka a aktivuje Tfh. Aktivovaný Tfh pak aktivuje paměťovou B buňku. Významnou úlohu sehrávají také FDC, které rychle vychytávají přicházející antigeny, a umožňují B lymfocytům s nimi interagovat. Zejména pokud jsou antigeny zachyceny dříve produkovanými protilátkami.

Opětovný vstup do germinální reakce je typický hlavně pro IgM+ paměťové B buňky. Germinální centra v některých případech nevymizí po primární imunitní reakci a reaktivované paměťové B buňky se mohou znovu připojit. +more Mohou také procházet izotypovým přesmykem a dát vznik plasmatickým buňkám produkujícím vysokoafinní IgG protilátky. Na zvyšování afinity produkovaných protilátek se podílí také proces reaktivace, kdy interakce s Tfh vede k selekci B buněk s vyšší afinitou BCR.

T - nezávislé B lymfocyty

Taktéž označovány jako B1 buňky. Pro aktivaci a následnou produkci protilátek nevyžadují pomoc od T lymfocytů. +more Produkují přirozené IgM protilátky po rozpoznání zejm. bakteriálních multivalentních antigenů (sacharidové struktury). Ty "prováží" jejich BCR natolik, že indukovaný signál je dostatečný sám o sobě k aktivaci B lymfocytu. Nachází se hlavně v peritoneální a pleurální dutině, minoritně ve slezině. Některé rozpoznávají též naše vlastní antigeny.

Existence paměťových B1 buněk byla dokázána teprve nedávno. Jsou udržovány v peritoneální dutině a po opětovném setkání s antigenem se aktivují. +more Na rozdíl od klasických B2 paměťových buněk, zřejmě nemají žádné speciální vlastnosti, které by následně umožňovaly rychlejší a intenzivnější imunitní odpověď. Paměť je zde dána pouze udržením většího počtu buněk specifických k danému antigenu.

Povrchové markery paměťových B lymfocytů

Typickým markerem lidských paměťových B lymfocytů je CD27. Dále obvykle exprimují na povrchu přesmyknuté BCR, tedy jiného než IgM či IgD typu.

Reference

Kategorie:Bílé krvinky