Cesko.wiki Pyroptóza
Author
Albert FloresPyroptóza je typem prozánětlivé programované buněčné smrti odlišné od apoptózy a je závislá na aktivaci enzymu kaspáza-1. Tento typ buněčné smrti je spouštěn různými patologickými stimuly, jako je mrtvice, srdeční infarkt, rakovina, a hlavně hraje klíčovou roli pro kontrolu mikrobiálních infekcí. Dysregulace pyroptózy ale také může vést k autoimunitním onemocněním. Pyroptóza je indukována zánětlivými kaspázami, především kaspázou-1, ale také kaspázou-4, kaspázou-5 nebo myší kaspázou-11.
Kaspáza-1 byla nejprve rozpoznána jako proteáza, která štěpí prekurzory prozánětlivých cytokinů IL-1 (IL-1β) a IL-18, ale aktivace kaspázy-1 může také vést k rychlé buněčné smrti způsobené rupturou membrány, čímž dojde k vylití buněčného obsahu do extracelulárního prostředí a uvolnění aktivovaných prozánětlivých cytokinů.
Aktivace kaspázy-1
K aktivaci kaspázy-1 dochází skrze receptory NLR (NOD-like receptory), které jsou specializovanou skupinou intracelulárních proteinů hrající rozhodující úlohu v přirozených imunitních mechanismech hostitele. NLR protein NLRP3 (NACHT, LRR a PYD domény obsahující protein 3; také známý jako NALP3) reaguje na více stimulů, včetně toxinů tvořících póry, rozeznává také extracelulární ATP v přítomnosti různých PAMPs , krystaly kyseliny močové , virovou DNA a RNA, azbest a nebo ultrafialové záření. +more Mechanismus, kterým NLRP3 detekuje tuto divergentní skupinu signálů, nebyl zatím objasněn.
NLR rozeznávající signály nebezpečí vytvářejí proteinový komplex zvaný inflamazom. Inflamazom je formován oligomerizujími NLR skrze jejich nukleotid-vazebnou doménu NACHT, dále u některých NLR, včetně NLRP3 dochází k připojení adaprotového proteinu ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD). +more ASC protein má dvě domény, PYD a CARD. Přes PYD doménu se ASC váže na NLR a CARD doména interaguje s kaspázou-1 a aktivuje ji. Jiné NLR, jako je NLRC4, obsahují CARD doménu a mohou přímo interagovat s kaspázou-1.
Aktivace IL-1β, IL-18 a indukce pyroptózy
Inflamasomem aktivovaná kaspáza-1 štěpí prekurzory prozánětlivých cytokinů IL-1β a IL-18 a k indukci pyroptózy. IL-1β je silným induktorem zánětu, vazodilatace a extravazace, ale hraje také důležitou roli při aktivaci adaptivního imunitního systému. +more IL-18 podporuje produkci IFNγ u Th1 buněk, u NK buněk a cytotoxických T buněk, dále podporuje vývoj Th2 buněk a také rozvíjí lokální zánět.
Pyroptóza vede k ruptuře plasmatické membrány a uvolňování intracelulárních molekul, jako je ATP, DNA, ASC oligomery a dalších, do extracelulárního prostředí. Společně jsou také uvolňovány cytokiny a celý tento proces vede k udržení a zesílení zánětu. +more Takže ve výsledku tyto signály slouží jako spouštěč pro zahájení, zesílení a udržení zánětu.