Negišiovo párování

Negišiovo párování je organická reakce, druh křížového párování. Používají se při ní organické halogenidy nebo trifláty, které reagují s organozinkovými sloučeninami za tvorby vazeb uhlík-uhlík. Katalyzátory jsou obvykle založeny na Pd0, lze však také použít nikl. Katalyzátory založené na niklu mohou obsahovat Ni0 i NiII; jako příklady mohou být uvedeny Ni(PPh3)4, Ni(acac)2 a Ni(COD)2.

:350x350px

:* Odstupující skupinou X je obvykle chlorid, bromid nebo jodid, i když může jít také o triflátovou nebo acetyloxy skupinu. Pokud X = Cl, tak reakce zpravidla probíhají pomalu. +more :* Organický zbytek R = alkenyl, aryl, allyl, alkynyl nebo propargyl. :* Halogenem X' v organozinkové sloučenině může být chlor, brom či jod a organickým zbytkem R' alkenyl, aryl, allyl, alkyl, benzyl či homoallyl, případně homopropargyl. :* Kov M v katalyzátoru je nikl nebo palladium :* Ligand L v molekule katalyzátoru může být trifenylfosfin, dppe, BINAP nebo chiraphos.

Palladiové katalyzátory mívají oproti niklovým vyšší výtěžnosti a lze s nimi použít více různých funkčních skupin.

Negišiova párování jsou častými součástmi totálních syntéz, kde umožňuje selektivní tvorbu vazeb C-C mezi složitými syntetickými meziprodukty. Touto reakcí lze provést párování sp3, sp2 a sp uhlíků, což je u párování katalyzovaných palladiem neobvyklé. +more Organozinkové sloučeniny jsou citlivé na vlhkost a vzduch, takže se Negišiovy reakce musí provádět za nepřítomnosti kyslíku a vody, což omezuje jejich využití oproti jiným reakcím (například Suzukiově). Organické sloučeniny zinku mají ovšem vyšší reaktivitu než organostannany a organoborany, reakční časy jsou tak kratší.

Tuto reakci objevil Eiči Negiši, který získal v roce 2010 Nobelovu cenu za chemii za její objev a rozpracování.

Negiši se svými spolupracovníky původně zkoumal párování organohlinitých sloučenin, kde jako katalyzátory sloužily nikl a palladium, zjistil že nikl způsobuje zánik stereospecifity, zatímco palladium nikoliv. Po výměně organohlinitých reaktantů za organozinkové byly popsány reakce katalyzované komplexy Pd, což vedlo k dosud používaným reakčním podmínkám.

Mechanismus

Mechanismus Negišiovy párovací reakce začíná oxidací Pd0 na PdII oxidační adiční reakcí s organohalogenidem. Do tohoto kroku je možné zapojit aryl-, vinyl-, alkynyl- a acylhalogenidy, acetáty i trifláty, přičemž rychlost reakce klesá v řadě I > OTf > Br >> Cl.

600x600px

Přesná podoba mechanismu není známa, jsou zde však dvě pravděpodobné možnosti. Jedna z nich vede přes mechanismus podobný SN2 reakci způsobující obrácení stereochemie. +more Druhý mechanismus je soustředěný a stereochemii zachovává.

střed

I když jde o cis-adice, tak se palladnatý komplex rychle izomerizuje na trans-komplex.

300x300px

Následuje transmetalace, kdy organozinečnatá sloučenina zamění organický substituent v palladnatém komplexu za halogenid, čímž se vytvoří trans-palladnatý komplex a halogenid zinku. Organozinkové substráty mohou obsahovat arylové, vinylové, allylové, benzylové, homoallylové i homopropargylové. +more Transmetalace je obvykle krokem určujícím rychlost reakce; tato část není mechanisticky zcela pochopena , i když byly provedeny studie na toto téma. Bylo zjištěno, že alkylzinkové sloučeniny musí před transmetalací vytvoří zinečnatany, zatímco arylzinky nikoliv. Jako reaktivní činidla lze použít ZnXR i ZnR2, zinek upřednostňuje čtyřkoordinované komplexy, takže komplexy, kde je rozpouštědlo koordinováno na Zn, jako je ZnXR(rozpouštědlo)2 nelze vyloučit. Studie naznačují, že se vytváří rovnováha mezi cis- a trans-bisalkylpalladiovými komplexy, ovšem jediným produktivním meziproduktem je cis. komplex.

střed

Posledním krokem katalytického cyklu Negišiova párování je redukční eliminace, která pravděpodobně zahrnuje trojkoordinovaný přechodný stav a vede ke konečnému produktu a obnově katalyzátoru. Pro průběh tohoto kroku je nutné, aby se předtím vytvořil cis-alkylpalladnatý komplex.

Mechanismus redukční eliminace

Jako výchozí materiál lze použít organozinečnaté halogenidy i diorganozinkové sloučeniny. U první z těchto skupin transmetalacemi vznikají cis-adukty typu R-Pd-R', což vede k rychlé redukční eliminaci, zatímco u druhé trans-adukty musejí nejprve projít pomalou trans-cis izomerizací.

Častou vedlejší reakcí je homopárování. V jednom modelovém systému bylo způsobováno transmetalací mezi diarylkovovým meziproduktem a arylkovovým halogenidem:

: Ar-Pd-Ar' + Ar'-Zn-X → Ar'-Pd-Ar' + Ar-Zn-X : Ar'-Pd-Ar' → Ar'-Ar' + Pd0 (homopárování) : Ar-Zn-X + H2O → Ar-H + HO-Zn-X (reakce probíhající společně s dehalogenací)

Systémy katalyzované niklem mohou fungovat na základě jiných mechanismuů. Na rozdíl od palladia, které se vyskytuje pouze jako Pd0 nebo PdII, obsahují systémy založené na niklu, kov ve více různých oxidačních číslech. +more Základní kroky jsou v obou případech podobné: oxidační adice, transmetalace a redukční eliminace. U obou systému se také vyskytují rušivé β-hydridové eliminace a oxidační adice alkylových elektrofilů jsou obtížné.

U neaktivovaných alkylových elektrofilů je jedním z možných mechanismů ten, který začíná transmetalací. Alkylzinková sloučenina zde nejprve vyvolá transmetalační reakci s niklovým katalyzátorem, po níž nikl odštěpí halogen z alkylhalogenidu za tvorby alkylového radikálu a oxidace niklu po navázání tohoto radikálu.

373x373px

Důležitým faktorem pro úplnost popisu mechanismu křížových párování katalyzovaných niklem je to, že redukční eliminace je snadná u niklitých sloučenin, avšak obtížná u nikelnatých, což bylo dokázáno izolací nikelnatého komplexu Ni(PEt3)2(Me)(o-tolyl), u kterého nebyla redukční eliminace dostatečně rychlá na to, aby tato sloučenina prošla příslušným reakčním krokem.

Rozsah

Negišiovo párování bylo použito na následující syntézy: * nesymetrických 2,2'-bipyridinů z 2-brompyridinu za katalýzy tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, * bifenylu z o-tolylchloridu zinečnatého a o-jodotoluenu za katalýzy tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, * hexadeka-5,7-dienu z dec-1-ynu a (Z)-1-hexenyljodidu.

[[Soubor:Hexaferrocenylbenzene-3D-sticks.png|200px|náhled|vpravo|Struktura hexaferrocenylbenzenu, C6[(η5-C5H4)Fe(η5-C5H5)]6]] Na jeho přípravu byla použita Negišiova párovací reakce:

:Hexaferrocenylbenzen

hexajodbenzenu, diferrocenylzinku a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (jako katalyzátoru) v tetrahydrofuranu. Dosažená výtěžnost činila pouze 4 %, což naznačuje výrazné rušivé vlivy okolo arylového jádra.

U novější obdoby bylo nejprve palladium oxidováno halogenketonem (šlo o 2-chlor-2-fenylacetofenon) 1 a vzniklý komplex OPdCl poté mohl reagovat jak s organozinkovou 2, tak i s organocínovou sloučeninou 3 v dvojité transmetalaci:

:Dvojitá transmetalace během křížového párování

Podmínky využívané v současnosti poskytují velmi široký rozsah použitelných funkčních skupin a heteroaromatických jader a probíhají při pokojové teplotě nebo v její blízkosti.

Jako příklady Negišiových reakcí katalyzovaných niklem lze uvést sp2-sp2, sp2-sp3 a sp3-sp3 systémy. V prvním zkoumaném případě šlo o křížové párování arylu s arylemm kde jako katalyzátor sloužil Ni(PPh3)4 vytvářený redukcí Ni(acac)2 pomocí PPh3 a (i-Bu)2AlH.

400x400px

Byly také vyvinuty varianty umožňující párování arylů s alkenyly. V jedné z nich, kterou vyvinuli Paul Knochel et al, reagovaly arylzinečnaté bromidy s vinyltrifláty a vinylhalogenidy.

350x350px

Reakce typu sp3-sp3 jsou často obtížné; přidáním nenasycených ligandů se skupinami odtahujícími elektrony, sloužícími jako kokatalyzátory, lze výtěžnosti zlepšit.  Předpokládá se, že přidání koordinace na nenasycený ligand způsobí převahu redukční eliminace nad β-hydridovou eliminací. +more Tento postup lze použít i u některých alkyl-arylových systémů.

Je popsáno i několik asymetrických variant; v řadě z nich se používají Pyboxové ligandy.

Průmyslová využití

Negišiho párování se v průmyslu nevyužívá tak často jako Suzukiova a Heckova reakce, protože potřebné organozinkové sloučeniny jsou citlivé vůči vzduchu a vodě. V roce 2003 bylo Negišiovo párování použito při výrobě PDE472, inhibitoru fosfodiesterázy 4D, používaného na léčbu astmatu. +more Negišiovo párování je alternativou k Suzukiově reakci, poskytuje lepší výtěžnost benzodioxazolového meziproduktu, která při použití 4,5 kg reaktantů činí 73 %.

:střed

V totálních syntézách

I když se Negišiovo párování, v důsledku citlivosti na vodu a vzduch, v průmyslu používá málo, tak má využití při totálních syntézách přírodních látek. Vyšší reaktivita oproti ostatním křížovým párováním mu dává vhodnost pro spojování složitých meziproduktů. +more Zinek je také ve srovnání s ostatními kovy, jako je cín používaný ve Stilleově reakci, šetrnější k životnímu prostředí. Negišiovo párování nebylo používáno tak často jako Stilleoco či Suzukiovo, získalo však významná využití v organické syntéze. Jeho výraznou nevýhodou je kromě citlivosti na vodu a vzduch také užší spektrum použitelných funkčních skupin v porovnání s jinými křížovými párováními.

(−)-stemoamid je látka vyskytující se v extraktech z kořenů stemony hlíznaté (‘’Stemona tuberosa’’) Používá se v čínském a japonském lidovém léčitelství na léčbu nemocí dýchací soustavy, také funguje jako anthelmintikum. Do jeho syntézy byla zahrnuta Negišiova párovací reakce. +more Během této reakce se tvořila sp3-sp2 vazba C-C mezi β,γ-nenasyceným esterem a dienem 4 za vzniku produktu 5 se 78% výtěžností. Stereoselektivní totální syntéza (−)-stemoamidu byla provedena v 1 krocích s celkovou výtěžností 20 %.

střed

Negišiovo párování bylo rovněž zahrnuto do totální syntézy pumiliotoxinu B, jedu obsaženého v žabách rodu Dendrobates. Pumiliotoxiny narušují činnost vápníkových kanálů,xož vede k poruchám činnosti svalů. +more V závěrečné části syntézy pumiliotoxinu B bylo použito párování homoallylového sp3 uhlíku na zinečnatém alkylidenindolizidinu 6 s E-vinyljodidem 7 s 51% výtěžností. Po odstranění chránicí skupiny byl získán konečný produkt.

:střed

Kyselina δ-trans-tokotrienolová, izolovaná z rostliny Chrysochlamys ulei působí jako inhibitor DNA polymerázy β (pol β), opravující DNA odštěpováním bází. Její inhibice zvyšuje cytotoxicitu , což vede k nižším účinným dávkám cytostatik. +more Negišiho párování zde spojuje sp3 homopropargylový zinkový reaktant 8 s sp2 vinyljodidem 9. Reakce probíhá kvantitativně.

:Synthéza kyseliny δ-trans-tokotrienolové

Sean W. Smith a Gregory C. +more Fu použili tento postup k párování sekundárních nukleofilů se sekundárními alkylovými elektrofily k syntéze α-cembra-2,7,11-trien-4,6-diolu, sloučeniny vykazující protinádorovou aktivitu.  Dosáhli přitom s použitím gramových množství reaktantů 61% výtěžnosti při navazování isopropylové skupiny.  Uvedený postup lze použít di k zavádění dalších alkylových skupin.

600x600pxPoužití Negiošova párování katalyzovaného niklem při totální syntéze karolaktonu; výtěžnost dosáhla 82 .

600x600px

Příprava organozinkových prekurzorů

Alkylzinková činidla lze získat reakcemi příslušných alkylbromidů s jodem v dimethylacetamidu (DMAC). Jod zde aktivuje zinek vůči nukleofilní adici.

:Příprava alkylzinkové sloučeniny

Arylzinkové sloučeniny se dají připravit za mírných podmínek přes meziprodukty podobné Grignardovým činidlům.

:\begin{matrix} {}\\ \ce{Ar-I ->[\begin{matrix}\ce{iPrMgCl}\\\text{THF}\end{matrix}][\ce{ZnBr2}] Ar-ZnBr} \end{matrix}

Organické sloučeniny zinku mohou být tvořeny na místě a zapojeny do jednonádobových syntéz.

400x400px

Odkazy

Reference

Související články

CPhos * Heckova reakce * Suzukiova reakce

Externí odkazy

[url=https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/negishi-coupling.shtm]Negišiovo párování na www.organic-chemistry.org[/url]

Kategorie:Reakce vytvářející vazbu uhlík-uhlík Kategorie:Kondenzační reakce Kategorie:Jmenné reakce Kategorie:Párovací reakce