Sirolimus

Sirolimus, známý také jako rapamycin a prodávaný pod obchodním jménem Rapamune, je makrolidová sloučenina, která se používá k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu, k léčbě vzácného plicního onemocnění zvaného lymfangioleiomyomatóza a k léčbě nádoru perivaskulárních epiteloidních buněk (PEComa). U lidí má imunosupresivní funkce a je zvláště užitečný při prevenci odmítnutí transplantovaných ledvin. Je inhibitorem kinázy zvané savčí cíl rapamycinu (mTOR), který inhibuje aktivaci T buněk a B buněk snížením jejich citlivosti na interleukin-2 (IL-2).

Sirolimus/rapamycin je produkován bakterií Streptomyces hygroscopicus a byl poprvé izolován v roce 1972 Surendrou Nathem Sehgalem a kolegy ze vzorků Streptomyces hygroscopicus nalezených na Velikonočním ostrově. Sloučenina byla původně pojmenována rapamycin podle původního názvu ostrova, Rapa Nui. +more Sirolimus byl původně vyvinut jako antimykotikum, avšak od tohoto použití se upustilo po zjištění, že má silné imunosupresivní a antiproliferativní vlastnosti díky své schopnosti inhibovat mTOR. Sirolimus/rapamycin byl schválen americkou agenturou Food and Drug Administration (FDA) v září 1999.

Lékařské použití

Sirolimus je indikován k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu a k léčbě lymfangioleiomyomatózy (LAM). Dále je sirolimus (Fyarro) indikován, ve formě částic vázaných na proteiny, k léčbě dospělých s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým maligním perivaskulárním epiteloidním tumorem (PEComa).

Prevence rejekce transplantátu

Hlavní výhodou sirolimu/rapamycinu oproti inhibitorům kalcineurinu je jeho nízká toxicita vůči ledvinám. Pacienti po transplantaci, kteří dlouhodobě užívají inhibitory kalcineurinu, mají tendenci ke vzniku poruchy funkce ledvin nebo dokonce selhání ledvin; tomu lze předejít použitím sirolimu. +more Je zvláště výhodný u pacientů s transplantovanou ledvinou s hemolyticko-uremický syndromem, protože toto onemocnění se pravděpodobně v transplantované ledvině vrátí, pokud se použije inhibitor kalcineurinu. V roce 2008 však FDA schválila revize bezpečnostního značení sirolimu, aby upozornila na riziko snížené funkce ledvin spojené s jeho užíváním. V roce 2009 FDA oznámila zdravotníkům, že klinická studie provedená společností Wyeth prokázala zvýšenou úmrtnost u pacientů po transplantaci jater po přechodu z imunosupresivního režimu založeného na inhibitorech kalcineurinu na sirolimus.

Sirolimus lze také použít samostatně nebo ve spojení s inhibitorem kalcineurinu (jako je takrolimus) a/nebo mykofenolát mofetilem, aby se dosáhlo imunosupresivních režimů bez steroidů. Možnými vedlejšími účinky užívání sirolimu/rapamycinu je zhoršené hojení ran a trombocytopenie; některá transplantační centra jej proto raději nepoužívají bezprostředně po transplantaci, ale podávají jej až po období týdnů či měsíců. +more Jeho optimální role v imunosupresi nebyla dosud stanovena a zůstává předmětem řady probíhajících klinických studií.

Výzkum

Pamětní deska, napsaná v portugalštině, připomínající objev sirolimu na Velikonočním ostrově, poblíž Rano Kau. +more.

Nádorová onemocnění

Antiproliferativní účinky sirolimu mohou hrát roli v léčbě nádorových onemocnění (rakoviny). Při vhodném dávkování může sirolimus v klinických studiích zvýšit imunitní odpověď na cílení nádoru nebo jinak podporovat regresi nádoru. +more Zdá se, že sirolimus snižuje riziko vzniku nádorových onemocnění u některých pacientů po transplantaci.

Bylo prokázáno, že sirolimus inhibuje progresi dermálního Kaposiho sarkomu u pacientů po transplantaci ledvin.  Jiné mTOR inhibitory, např. +more temsirolimus (CCI-779) nebo everolimus (RAD001), byly testovány pro použití v při léčbě glioblastoma multiforme a lymfomu z plášťových buněk. Tyto léky však mají vyšší míru fatálních nežádoucích účinků u pacientů s rakovinou než kontrolní léky.

Aplikace v biologickém výzkumu

Rapamycin se používá v biologickém výzkumu jako činidlo pro chemicky indukovanou dimerizaci. Při této aplikaci je rapamycin přidán k buňkám exprimujícím dva fúzní konstrukty, z nichž jeden obsahuje doménu FRB vázající rapamycin z mTOR a druhý obsahuje doménu FKBP. +more Každý fúzní protein také obsahuje další domény, které jsou přivedeny do blízkosti, když rapamycin indukuje vazbu FRB a FKBP. Tímto způsobem může být rapamycin použit ke kontrole a studiu proteinové lokalizace a interakcí.

Chemie

Sirolimus je přírodní produkt a makrocyklický lakton.

Biosyntéza

Biosyntéza rapamycinového jádra se provádí polyketidsyntázou typu I (PKS) ve spojení s neribozomální peptidsyntetázou (NRPS). Domény odpovědné za biosyntézu lineárního polyketidu rapamycinu jsou organizovány do tří multienzymů, RapA, RapB a RapC, které obsahují celkem 14 modulů (obrázek 1). +more Tři multienzymy jsou organizovány tak, že první čtyři moduly prodlužování polyketidového řetězce jsou v RapA, následujících šest modulů pro pokračující prodlužování je v RapB a poslední čtyři moduly pro dokončení biosyntézy lineárního polyketidu jsou v RapC. Poté je lineární polyketid modifikován NRPS, RapP, který připojuje L-pipecolát k terminálnímu konci polyketidu a poté cyklizuje molekulu, čímž se získá nenavázaný produkt, prerapamycin.

Reference

Externí odkazy

Clinical trial number NCT02494570 for "A Phase 2 Study of ABI-009 in Patients With Advanced Malignant PEComa (AMPECT)" at ClinicalTrials.gov

Kategorie:Makrolidy Kategorie:Laktamy Kategorie:Imunosupresiva