Buchwaldova–Hartwigova aminace

Buchwaldova-Hartwigova aminace je organická reakce používaná k tvorbě vazeb uhlík-dusík reakcí arylhalogenidů s aminy za katalýzy palladiem. Takové reakce poprvé popsali v roce 1983 Stephen Buchwald a John F. Hartwig. Buchwaldova-Hartwigova aminace překonává nedostatky jiných metod, jako je nukleofilní substituce, protože při ní lze použít více různých substrátů i funkčních skupin. Její rozvoj umožnil snadnější přípravu arylaminů oproti dosavadním postupům (nukleofilní aromatické substituci nebo Goldbergové reakci).

Schéma Buchwaldovy-Hartwigovy reakce

Bylo vytvořeno několik „generací“ katalytických systémů pro Buchwaldovu-Hartwigovu aminaci, přičemž každá nová umožnila využití většího rozsahu reaktantů i zmírnění reakčních podmínek, díky čemuž může každý amin reagovat s téměř všemi arylovými deriváty. Vzhledem k častému výskytu vazeb C-N v molekulách léčiv a přírodních látek má tato reakce v organické syntéze značné využití.

Historie

První palladiem katalyzovaná reakce vytvářející vazbu C-N byla popsána roku 1983; šlo o reakci určitých arylbromidů s N,N-diethylamino-tributylcínem za přítomnosti 1 molárního procenta PdCl2[P(o-tolyl)3]2. Bylo vyzkoušeno několik arylbromidů, ovšem jen při použití elektronově neutrálních a stericky nenarušovaných bylo dosaženo dobrých výtěžností.

450px

V roce 1984 popsali Dale L. Boger a James S. +more Panek vznik vazby C-N za přítomnosti stechiometrického množství tetrakis(trifenylfosfin)palladia v reakci, která byla součástí syntézy lavendamycinu. Pokusy o opakování této reakce byly neúspěšné.

Reakce vytvářející vazbu C-N při totální syntéze lavendamycinu

V roce 1994 zveřejnil John F. Hartwig studii zaměřenou na sloučeniny palladia, které použil Migita, a zjistil, že aktivním katalyzátorem je d10 komplex Pd[P(o-tolyl)3]2, rovněž navrhl katalytický cyklus, jehož součástí je oxidační adice arylbromidu.

650px

Ve stejném roce Stephen Buchwald zveřejnil rozšíření Migitova výzkumu, v němž uvedl dvě významná vylepšení. První z nich byla transaminační reakce Bu3SnNEt2 následovaná odstraněním těkavého diethylaminu pomocí argonu, což umožnilo použití většího počtu primárních i sekundárních, acyklických i cyklických, aminů. +more Druhá spočívala v menších změnách při použití arenů s vysokými či nízkými elektronovými hustotami (vyšší teploty, delší reakční doba); nebyly ovšem použity ortho-substituované areny.

550px

Roku 1995 se ukázalo, že tyto reakce lze provádět pomocí volných aminů za přítomnosti terc-butoxidu sodného nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithného jako zásady, která umožnila spojování molekul organocínové sloučeniny s aminy. I když tak bylo dosaženo vyšší rychlosti reakce, tak bylo možné použít téměř výhradně jen sekundární aminy, protože docházelo k beta-hydridové eliminaci bromarenů.

500px

Tyto studie vedly k vývinu první generace Buchwaldových-Hartwigových katalytických systémů. Později byly objeveny fosfinové ligandy, které umožnily použití širšího spektra aminů i arylových skupin, jako jsou aryljodidy, arylchloridy a aryltrifláty, a také provádění reakcí za pokojové teploty a pomocí slabších zásad.

Mechanismus

Reakční mechanismus Buchwaldovy-Hartwigovy aminace je podobný jako u palladiem katalyzovaných reakcí vytvářejících vazbu C-C. Jeho součástí jsou oxidační adice arylhalogenidu na sloučeninu Pd(0), adice aminu na oxidačně adiční komplex a deprotonace následovaná redukční eliminací. +more Společně s redukční eliminací mohou probíhat vedlejší reakce, při kterých u aminu dochází k beta-hydridové eliminaci za vzniku iminu dehydrohalogenovaného arenu.

V průběhu vývoje reakce byly pomocí mechanistických studií identifikovány některé vedlejší produkty. Při těchto studiích se také ukázalo, že může, v závislosti na tom, zda jsou použity monodentátní či chelatující fosfinové ligandy, probíhat různými způsoby.

Katalytický cyklus probíhá takto:

Katalytický cyklus u systému obsahujícího monodentátní fosfinový ligand

Při použití systému monodentátního ligandu a monofosfinové sloučeniny palladia pravděpodobně vzniká palladnatá sloučenina, která je v rovnováze s μ-halogenovým dimerem. Stabilita tohoto dimeru závisí na druhu halogenu a klesá v pořadí I > Br > Cl, proto nejspíše aryljodidy s katalyzátory první generace reagují pomalu. +more Poté se vytvoří komplex aminu s ligandem, který je deprotonován zásadou a vznikne amid palladia (při použití chelatujícího ligandu tyto dva kroky probíhají v obráceném pořadí, ke komplexaci zásady dojde před vznikem amidu). Vzniklý meziprodukt podléhá redukční eliminaci, čímž se utvoří produkt a dojde k obnovení katalyzátoru. Může se ovšem objevit vedlejší reakce v podobě beta-hydridové eliminace, která vede ke tvorbě iminu a dehydrohalogenovaného arenu.

Je-li použit chelatující ligand, tak nedochází ke vzniku monofosfinového meziproduktu; místo toho za přítomnosti L2Pd komplexu proběhne oxidační adice, tvorba aminu a redukční eliminace. K redukční eliminaci může dojít u tetrakoordinovaného bisfosfinového i trikoordinovaného monofosfinového arylpalladiumamidového komplexu, přičemž u trikoordinovaného probíhá obecně rychleji. +more U trikoordinovaných ligandů se navíc objevuje také β-hydridové eliminace. U arylpalladiových komplexů obsahujících chelatující fosfiny probíhá pomalu, a tak je v těchto případech nejvýznamnější reakcí redukční eliminace.

Využití

Vzhledem k významu tvorby vazeb C-N při syntéze léčiv a přírodních látek se Buchwaldova-Hartwigova aminace často používá v organické syntéze při jejich úplných syntézách a průmyslové výrobě. Průmyslová využití zahrnují α-arylaci karbonylových sloučenin (ketonů, aldehydů, esterů, amidů karboxylových kyselin) a nitrilů.

Možnosti reakce

I když lze Buchwaldovu-Hartwigovu aminaci provést s velkým počtem různých dvojic aryl-amin, tak jsou potřebné podmínky reakce značně závislé na volbě substrátu. Používá se několik systémů ligandů, každý s různými možnostmi použití i omezeními; vhodné reakční podmínky závisejí na sterických a elektronových vlastnostech obou složek systému. +more Níže jsou uvedeny substráty a vhodné podmínky reakce pro nejčastější katalytické systémy (nejsou uvedeny N-heterocyklické karbenové ligandy a ligandy s velkými úhly ligand-kov-ligand, jako například Xantfos a SPANfos).

Katalytické systémy první generace

První generace katalytických systémů pro Buchwaldovu-Hartwigovu aminaci zahrnuje (Pd[P(o-tolyl)3]2) systémy, které fungují dobře u acyklických i cyklických sekundárních, alkylových i arylových (ovšem ne diarylových), aminů kombinovaných s širokou skupinou arylbromidů. Většinou je nelze použít na primární aminy, protože pak dochází k dehydrohalogenaci aminu.

K provedení vnitromolekulární varianty této reakce lze použít aryljodidy, ovšem pouze tehdy, pokud se jako rozpouštědlo místo toluenu použije dioxan, i když s dobrou výtěžností.

400x400px

Bidentátní fosfinové ligandy

Vývin difenylfosfinonaftylových (BINAP) a (difenylfosfino)ferrocenových (DPPF) ligandů pro Buchwaldovu-Hartwigovu aminaci umožnil první provedení této reakce u primárních aminů a také zapojení aryljodidů a triflátů (předpokládá se, že bidentátní ligandy zamezují tvorbě dimeru jodidu palladnatého po oxidační adici, což reakci urychluje). Při použití těchto ligandů reakce obvykle probíhá rychleji a dosahuje se vyšší výtěžnosti než s katalyzátory první generace. +more Jejich objev se původně zdál být v rozporu s mechanistickými studiemi naznačujícími, že jako aktivní katalyzátor působí u katalyzátorů první generace monodentátní komplexy.

Příklady bidentáních ligandů

Chelatační účinky těchto ligandů pravděpodobně zamezují beta-hydridové eliminaci tím, že znepřístupňují reakční místo. U α-chirálních aminů při jejich použití nedochází k racemizaci, která se objevuje při použití katalytických systémů první generace.

Zabránění racemizace aminu při použití chelatujících ligandů

Stericky stíněné ligandy

Objemné tri- a dialkylové fosfinové ligandy použité jako součásti katalytických systémů při Buchwaldově-Hartwigově aminaci umožňují reakce velkého počtu aminů (primárních, sekundárních, odtahujících elektrony, heterocyklických. ) s arylchloridy, bromidy, jodidy i trifláty. +more Jako zásady lze pak navíc obvyklých alkoxidů či silylamidů použít hydroxidy, uhličitany nebo fosforečnany. Buchwaldova skupina vyvinula řadu dialkylbiarylfosfinových ligandů, zatímco Hartwigova skupina se soustředila na ligandy odvozené od ferrocenu a trialkylfosfinů.

500px

Výrazný nárůst aktivity u těchto ligandů bývá spojován se sterickým upřednostňováním jednovazných sloučenin palladia v celém průběhu katalytického cyklu, což vede k urychlení oxidační adice, tvorby amidu a redukční eliminace. Některé z těchto ligandů také navyšují poměr rychlosti redukční eliminace k rychlosti beta-hydridové eliminace pomocí interakce arenu s palladiem, která zvyšuje elektronovou hustotu.

Při použití katalyzátorů s takovými ligandy je dokonce možné použít aminy se skupinami odtahujícími elektrony a heterocyklické substráty, které často deaktivují katalyzátory obsahující palladium.

Heteoarylové a amidové substráty při Buchwaldově-Hartwigově aminaci

Ekvivalenty amoniaku

Buchwaldovy-Hartwigovy aminace s použitím amoniaku jsou obtížně proveditelné kvůli jeho silné vazbě na palladnaté komplexy. Tento problém se podařilo vyřešit s použitím reaktantů, které slouží jako ekvivalenty amoniaku; příkladem takových látek jsou benzofenonimin a silylamidy.

Ekvivalenty amoniaku v Buchwaldově-Hartwigově aminaci

Je znám katalytický systém, obsahující ligand typu josifos, za jehož přítomnosti lze provést Buchwaldovu-Hartwigovu aminaci přímo s amoniakem.

Obdobné reakce vytvářející vazby C-O, C-S a C-C

Za podobných podmínek jako při aminaci lze provést také reakce alkoholů s arylhalogenidy za vzniku příslušných aryletherů. Touto reakcí lze nahradit jiné, probíhající za tvrdších podmínek, jako je Ullmannova kondenzace.

Příprava aryletherů

Podobně mohou také reagovat thioly a thiofenoly za tvorby arylthioetherů. Jsou také známy reakce ekvivalentů sulfanu s arylhalogenidy, při kterých rovněž vznikají thiofenoly.

Enoláty a podobné uhlíkaté nukleofily mohou reagovat například s α-arylketony, malonáty a nitrily. Možnosti těchto reakcí jsou ovlivňovány použitými ligandy podobně jako Buchwaldova-Hartwigova aminace a i zde je známo několik katalytických systémů. +more U těchto procesů bylo vyvinuto několik enantioselektivních variant.

550px

Bylo také vyvinuto několik variant této reakce, při kterých se jako katalyzátory místo sloučenin palladia používají komplexy mědi a niklu.

Odkazy

Reference

Externí odkazy

Kategorie:Párovací reakce Kategorie:Substituční reakce Kategorie:Jmenné reakce