Simmonsova–Smithova reakce

Simmonsova-Smithova reakce je organická reakce spočívající v tvorbě derivátu cyklopropanu reakcí organozinkového karbenoidu s alkenem nebo alkynem. Objevili ji Howard Ensign Simmons a Ronald D. Smith.

Při této reakci se používají methylenové radikály jako meziprodukty, které se současně navazují na oba uhlíky alkenu, takže se nemění konfigurace dvojné vazby a reakce je stereospecifická.

:500x500px

Příkladem může být reakce cyklohexenu, dijodmethanu a slitiny mědi se zinkem, v podobě jodmethyljodidu zinečnatého, ICH2ZnI, za vzniku norkaranu (bicyklo[4. 1. +more0]heptanu).

:400x400px

Simmonsova-Smithova reakce se obvykle upřednostňuje oproti jiným způsobům cyklopropanace, ovšem může být nákladná kvůli vysoké ceně dijodmethanu. Byly vyvinuty i méně nákladné obměny, využívající například dibrommethan, diazomethan a nebo jodid zinečnatý.

Reaktivitu lze navýšit i použitím Furukawovy modifikace, kdy se slitina zinku a mědi nahradí diethylzinkem.

Simmonsovy-Smithovy reakce bývají ovlivňovány sterickými efekty, cyklopropanace tak obvykle probíhá na stericky méně zatížené straně substrátu. Pokud se ovšem na substrátu nachází hydroxylový substituent blízko dvojné vazby, tak se na něj navazuje zinek, což řídí cyklopropanaci do polohy cis oproti hydroxylu, která nemusí odpovídat cyklopropanaci na stericky nejvýhodnějším místě:

:341x341px

Asymetrické Simmonsovy-Smithovy reakce

Přestože jsou asymetrické cyklopropanace, založené na použití diazosloučenin, známy od roku 1966 (viz bisoxazolinové ligandy), tak asymetrické Simmonsovy-Smithovy reakce byly poprvé popsány až v roce 1992, kdy šlo o reakci cinnamylalkoholu s diethylzinkem, dijodmethanem a chirálním disulfonamidem v dichlormethanu.

:600x600px

Hydroxylováskupina zachytává zinek. Byl vytvořen 3D model podobné reakce viz [http://www.chemtube3d.com/AsymCat_Simmons_Smith.html].

V jiné variantě byl ligand odvozen od salenu a v reakční směsi se také nacházel diisobutylaluminiumhydrid, sloužící jako Lewisova kyselina:

:600x600px

Rozsah a omezení

Nechirální alkeny

Simmonsovými-Smithovými reakcemi mohou být bez potíží cyklopropanovány jednoduché alkeny. Nefunkcionalizované nechirální alkenxy se nejlépe cyklopropanují pomocí Furukawovy varianty (viz níže), kdy jsou přítomny Et2Zn a CH2I2 v 1,2-dichlorethanu. +more Cyklopropanace alkenů aktivovaných skupinami dodávajícími elektrony jsou rychlé a snadné; například se často používají enolethery, jako jsou trimethylsilyloxy-substitované alkeny, protože takové reakce mívají vysoké výtěžky.

600x600px

Přestože halogeny odtahují elektrony, tak se dá lehce cyklopropanovat i řada vinylhalogenidů, přičemž vznikají fluorované, bromované and jodované cyklopropany.

650x650px

Cyklopropanace N-substituovaných alkenů ztěžují vedlejší reakce v podobě N-alkylací. Zabránit se jim dá navázáním chránicí skupiny na dusík, navázání skupin odtahujících elektrony ale snižuje nukleofilitu alkenu, čímž klesá výtěžnost. +more Silně elektrofilní činidla, jako například CHFI2, vykazují v takových případech oproti dijodmethanu vyšší výtěžky.

668x668px

Polyeny

Bez přítomnosti řídicích skupin u polyenů nedochází k výraznější chemoselektivitě; je-li však jeden alken výrazně nukleofilnější než ostatní, tak bude reagovat přednostně, což se projevuje například u enoletherů.

567x567px

Využitelné funkční skupiny

Při Simmonsových-Smithových reakcích lze použít mnoho různých funkčních skupin, například do reakcí řízených halogenalkylzinkovými sloučeninami mohou být zapojeny alkyny, alkoholy, ethery, aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny a jejich deriváty, estery kyseliny uhličité, sulfony, sulfonáty, silany a stannany; běžně se však objevují vedlejší reakce.

Většinu vedlejších reakcí způsobuje Lewisovská kyselost vedlejšího produktu, ZnI2. V reakcích vytvářejících sloučeniny citlivé na přítomnost kyselin se může přidávat nadbytek Et2Zn, který převádí vznikající ZnI2 na méně kyselý EtZnI. +more alší možnost představuje použití pyridinu a nadbytku činidel.

V Simmonsových-Smithových reakcích dochází také k methylacím heteroatomů, způsobených elektrofilitou zinkových karbenoidů, například dlouhé reakční časy vedou téměř vždy k methylacím alkoholů.

Et2Zn a CH2I2 reagují s allylovými thioethery na sirné ylidy, které poté mohou vstupovat do [[2,3-sigmatropní přesmyk|[2,3]-sigmatropních přesmyků]] a neúčastní se cyklopropanace alkenu stejné molekuly, jestliže není použito přebytečné množství Simmonsova-Smithova činidla.

600x600px

Obměny

Existuje několik obměn Simmonsovy-Smithovy reakce, týkajících se jak organozinkového katalyzátoru, tak i přidaného uhlíku.

Furukawova varianta

Furukawova varianta nahrazuje slitinu zinku a mědi dialkylzinkovými sloučeninami; jako nejvhodnější se ukázal diethylzinek, Et2Zn. Tato obměna byla vyvinuta v roce 1968 jako způsob převodu kationtově polymerizovatelných alkenů, například vinyletherů, na příslušné cyklopropany.

Tento postup je také užitečný pro cyklopropanace sacharidů.

Furukawova podoba reakce je, stejně jako ta původní, stereospecifická, často probíhá mnohem rychleji. Diethylzinek je ale samozápalný a musí se tak s ním zacházet opatrně.

634x634px

Charettova varianta

Charettova varianta nahrazuje obvykle používaný dijodmethan (CH2I2) aryldiazosloučeninami, například fenyldiazomethanem.

Působením steichiometrických množství zinečnatých halogenidů se vytváří organozinkové sloučeniny podobné výše zmíněným karbenoidům. Tyto sloučeniny mohou reagovat s téměř všemi alkeny a alkyny, včetně styrenů a nenasycených alkoholů; při běžných Simmonsových-Smithových reakcích jsou alkoholy deprotonovány. +more Zapojit se ovšem mohou i do reakcí s výchozími diazosloučeninami, kde vzniká cis- nebo trans- 1,2-difenylethen. Meziprodukt může navíc reagovat s alkoholy na jodfenylmethan, který poté vstupuje do SN2 reakce za vzniku ROCHPh.

679x679px

Činidla neobsahující zinek

Přestože to není běžné, tak lze podobné Simmonsovy-Smithovy reakce jako se sloučeninami zinku provést i pomocí sloučenin hliníku a samaria za přítomnosti CH2IX. Jejich pomocí se dají selektivně ve vzájemné směsi cyklopropanovat allylové alkoholy a izolované alkeny. +more Jod- a chlormethylsamariumjodid v tetrahydrofuranu (THF) jsou velmi vhodnými činidly pro selektivní cyklopropanace allylalkoholů, přičemž reakci pravděpodobně řídí chelatace na hydroxylovou skupinu. Dialkyl(jodmethyl)hliníkové sloučeniny v dichlormethanu (CH2Cl2) zase selektivně cyklopropanují izolované alkeny.

Specifita těchto činidel umožňuje navazování cyklopropanových skupin do polynenasycených struktur, které se s použitím zinkových činidel cyklopropanují úplně a neselektivně, například i-Bu3Al cyklopropanuje geraniol do polohy 6, zatímco Sm/Hg do polohy 2, jak je zobrazeno na následujícím obrázku.

792x792px

Obě reakce vyžadují téměř stechiometrická množství organokovových sloučenin a Sm/Hg se musí aktivovat silně toxickým HgCl2.

Syntetická využití

Většina moderních postupů založených na Simmonsových-Smithových reakcích využívá Furukawovu variantu. Níže je uvedeno několik významných příkladů.

Příprava γ-ketoesterů

Furukawovaobměna Simmonsovy-Smithovy reakce může sloužit k tvorbě cyklopropanových reaktivních meziproduktů v rámci přípravy γ-ketoesterů z β-ketoesterů. Simmonsovo-Smithovo činidlo se nejprve naváže na karbonylovou skupinu vedle α-uhlíku pseudoenolu. +more Následně se z takto vzniklého meziproduktu vytvoří cyklopropylová sloučenina, která se rychle rozkládá na výsledný produkt.

600x600px

Tvorba amido-spiro[2.2]pentanů z allenamidů

Furukawova varianta může také cykropropanovat dvojné vazby allenamidů za vzniku amido-spiro[2. 2]cyklopentanů, které obsahují dva cykropropanové kruhy s jedním společným atomem uhlíku. +more Vytváří se i produkt monocyklopropanace.

700x700px

Syntézy přírodních látek

Cyklopropanace byly zahrnuty do několika totálních syntéz přírodních látek, jako je například cilastatin, inhibitor β-laktamázy. Allylová skupina na výchozí molekule byla cyklopropanována pomocí Simmonsovy-Smithovy reakce a následně proběhlo odvázání chránicí skupiny z karboxylové kyseliny ozonolýzou, čímž se vytvořil prekurzor.

Simmonsova-Smithova cy\klopropanace při přípravě cilastatinu

Strukturní vzorec cilastatinu

Výroba léčiv

Simmonsova-Smithova reakce je součástí výroby GSK1360707F a ropanicantu.

Odkazy

Reference

Externí odkazy

[url=https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/simmons-smith-reaction.shtm]Simmonsova-Smithova reakce na organic-chemistry.org[/url]

Kategorie:Cheletropní reakce Kategorie:Cyklizační reakce