Cesko.wiki Wittigova reakce
Author
Albert FloresWittigova reakce je reakce aldehydu nebo ketonu s trifenylfosfoniumylidem za vzniku alkenu a trifenylfosfinoxidu.
Objevil ji německý chemik Georg Wittig v roce 1954; roku 1979 získal za tento objev Nobelovu cenu za chemii. Používá se v organické syntéze na přípravu alkenů.
Nejčastěji se Wittigova reakce provádí s monosubstituoovanými trifenylfosfoniumylidy. Při reakci s aldehydy lze geometrii produktu snadno předpovědět na základě vlastností ylidu. +more U nestabilizovaných ylidů (tedy pokud je R3 alkyl) vznikají, se střední až vysokou stereoselektivitou, převážně Z-alkeny. U stabilizovaných ylidů (R3 je esterová nebo ketonová skupina) se tvoří E-alkeny s vysokou selektivitou. V případě částečně stabilizovaných ylidů (R3 = aryl) je E/Z selektivita často nízká.
K získání E-alkenů z nestabilizovaných ylidů je možné využít Schlosserovu modifikaci Wittigovy reakce, případně Hornerovu-Wadsworthovu-Emmonsovu reakci.
2.png)
Mechanismus
Původně navržený mechanismus
Sterické efekty vyvolané ylidem 1 způsobí, že převažujícím produktem nukleofilní adice bude betain 3.
Rotací vazby mezi dvěma uhlíky vznikne betain 4, jenž se následně přemění na oxafosfetan 5. Z něj poté vznikne trifenylfosfinoxid 6 a Z-alken 7. +more U reakcí jednodušších Wittigových reaktantů probíhá dobře reakce s aldehydy i ketony; krokem určujícím rychlost reakce je přeměna betainu na meziprodukt 5. Při použití stabilizovaných ylidů (tedy takových, kde skupina R1 stabilizuje záporný náboj) však nejpomaleji probíhá první krok, a rychlost tvorby alkenu se tak snižuje a vzniká větší množství E-izomeru. Tímto lze vysvětlit nízkou reaktivitů při použití stericky stíněných ketonů.
Výzkum mechanismu
Ve studiích zabývajících se mechanismem Wittigovy reakce se zkoumají převážně reakce s nestabilizovanými ylidy, protože jejich meziprodukty lze snadno identifikovat pomocí spektroskopie nukleární magnetické rezonance (NMR spektroskopie). Existence a vzájemné přeměny betainů (3a a 3b) jsou stále předmětem výzkumu.
Při Wittigových reakcích prováděných bez použití lithia podle většiny studií vzniká oxafosfetan bez vlivu betainu. Fosfoniumylid 1 se přímo přeměňuje reakcí s karbonylovou sloučeninou 2 v 2 cykloadici oxafosfetany 4a a 4b, aniž by se vytvářel betain. +more Stereochemii produktu ovlivňuje hlavně kineticky řízená adice ylidu 1 na karbonylovou sloučeninu 2. Za přítomnosti lithia dojde k vytvoření rovnováhy meziproduktů, přičemž reakce pravděpodobně probíhá přes betainové meziprodukty 3a a 3b. Bruce E. Maryanoff, A. B. Reitz, M. S. Mutter, R. R. Inners, and H. R. Almond, Jr. , "Detailed Rate Studies on the Wittig Reaction of Non-Stabilized Phosphorus Ylides via 31P, 1H, and 13C NMR Spectroscopy. Insight into Kinetic vs. Thermodynamic Control of Stereochemistry", J. Am. Chem. Soc. , 107, 1068-1070 (1985) Dlouho se předpokládalo, že stereochemie Wittigovy reakce, s ohledem na vznik vazby uhlík-uhlík, má přímou souvislost se Z/E stereochemií produktu; u některých reaktantů to ovšem neplatí. Tuto odchylku mohou způsobovat také lithné soli.
Přesná podoba mechanismu závisí na tom, zda se použije alifatický nebo aromatický aldehyd a alifatický či aromatický fosfoniumylid. Wittigovqa reakce nerozvětvených aldehydů prováděná za přítomnosti lithných solí nevede k vytvoření rovnováhy a reakce je tak řízená kineticky. +more E. Vedejs vytvořil teorii vysvětlující stereoselektivitu stabilizovaných a nestabilizovaných Wittigových reakcí.
V roce 2013 bylo zjištěno, že za nepřítomnosti lithných solí probíhají pravděpodobně všechny reakce nestabilizovaných (R1 = alkyl, H), částečně stabilizovaných(R1 = aryl) a stabilizovaných (R1 je skupina odtahující elektrony) Wittigových reaktantů [2+2]/retro-[2+2] mechanismem jako kineticky řízené reakce, při kterých je oxafosfetan jediným meziproduktem.
Reaktanty
Příprava fosfoniumylidů
Fosfoniumylidy se obvykle připravují z fosfoniových solí, které se získávají reakcí trifenylfosfinu s alkylhalogenidy. Alkylfosfoniové soli se následně deprotonují pomocí silné zásady jako je N-butyllithium:
:[(C6H5)3P+CH2R]X− + C4H9Li → (C6H5)3P=CHR + LiX + C4H10
Lze použít také terc-butoxid draselný, lithné sodné a draselné hexamethyldisilazidy (LiHMDS, NaHMDS, KHDMS, kde HDMS = N(Si(CH3)3)2 nebo hydrid sodný (NaH). U Wittigových reaktantů stabilizovaných skupinami odtahujícími elektrony jsou dostačující i poměrně slabé zásady jako hydroxid sodný a uhličitan draselný.
Výběr vhodné zásady je důležitý, protože meziprodukt(y) vznikající při deprotonaci mají významný vliv na účinnost reakce a stereochemii produktů.
Jedním z nejjednodušších ylidů je methylentrifenylfosforan ((C6H5)3P=CH2). Jeho alkylací primárními alkylhalogenidy vznikají substituované fosfoniové soli.
:(C6H5)3P=CH2 + RCH2X → (C6H5)3P+ CH2CH2R X−
Tyto soli lze deprotonovat na (C6H5)3P=CH−CH2R.
Struktura ylidů
Struktura Wittigových reaktantů se popisuje v fosforanové nebo ylidové podobě:
Uhlíkový atom v ylidové formě má vlastnosti nukleofilu.
Reaktivita
Jednoduché fosforany obvykle snadno reagují a také podléhají hydrolýze. Připravují se za nepřístupu vzduchu. +more Fosforany, které mají na uhlíkový atom navázanou skupinu odtahující elektrony, jsou stabilnější; patří k nim mimo jiné trifenylkarbetoxymethylenfosforany [(C6H5)3P=CHCO2R] a (C6H5)3P=CHC6H5. Tyto ylidy jsou dostatečně stabilní na to, aby mohly být komerčně dostupné.
Fosfoniové soli odvozené od esterů kyseliny chloroctové se vytváří poměrně jednoduše, dostačuje při tom přítomnost hydroxidu sodného (NaOH) a na vzduchu jsou většinou stabilnější než ylidy; příslušné fosforany jsou ovšem méně reaktivní, jelikož nemají skupiny odtahující elektrony, například často nereagují s ketony a je třeba použít Hornerovu-Wadsworthovu-Emmonsovu reakci. Při reakci těchto ylidů většinou vznikají E-alkeny namísto Z-alkenů, které jsou obvyklejšími produkty Wittigovy reakce.
I když mají fosforany vysokou elektronovou hustotu, tak jsou často náchylné na deprotonace. Reakcí (CH3)3PCH2 s butyllithiem vzniká (CH3)2P(CH2)2Li.
Ylidy se chovají jako karboanionty a tak mohou být ligandy; například (CH3)2P(CH2)2Li je bidentátní ligand.
2.png|náhled){kind=link}
Využití a omezení
Wittigova reakce je oblíbeným postupem při přípravě alkenů z ketonů a aldehydů. Lze ji provádět s karbonylovými sloučeninami obsahujícími různé funkční skupiny, jako jsou hydroxyl (-OH), alkoxyskupina (-OR), nitroskupina (-NO2) a esterová skupina (R-C(O)-O-R'). +more Problémy mohou nastat u stericky ovlivněných ketonů, kdy reakce probíhá pomalu a má nízkou výtěžnost, obzvlášť se stabilizovanými ylidy, v takových případech se obvykle místo toho provádí Hornerova-Wadsworthova-Emmonsova reakce.
Aldehydy mohou také podléhat oxidaci, polymerizaci nebo rozkladu. Tomu se lze vyhnout prostřednictvím oxidační Wittigovy reakce, kdy se aldehyd připravuje těsně před použitím oxidací odpovídajícího alkoholu.
Wittigovy reaktanty se obvykle připravují z primárních alkylhalogenidů; reakce trifenylfosfinu s většinou sekundárních alkylhalogenidů není dostatečně účinná. Z tohoto důvodu se Wittigova reakce jen výjimečně využívá k přípravě tetrasubstituovaných alkenů. +more Lze ji však použít k získání produktů s alkenovými a aromatickými skupinami a reaktanty mohou obsahovat etherové, esterové a nitrilové funkční skupiny. Je také možné použít bis-ylidy (obsahující dvě vazby P=C).
Reakce je také omezována stereochemií produktu. Při použití jednoduchých ylidů je produktem obvykle Z-alken, i když se může tvořit i menší množství E-izomeru, obzvláště při použití ketonů. +more Při provedení reakce v dimethylformamidu za přítomnosti jodidu lithného nebo sodného je produktem téměř výhradně Z-izomer.
Jestliže je třeba získat E-alken, tak se použije Schlosserova modifikace. Reakcí stabilizovaných ylidů vznikají převážně E-alkeny, podobně jako u Hornerovy-Wadsworthovy-Emmonsovy reakce.
Schlosserova modifikace
Schlosserova varianta Wittigovy reakce
Hlavním nedostatkem klasické Wittigovy reakce je skutečnost, že reakce probíhá převážně přes erythro
, ze kterého se následně tvoří Z-alken. Erythrobetain lze přeměnit na threobetain, ze kterého vznikne E-alken, přidáním fenyllithia za nízké teploty.
Reakcí ylidu betainu s dalším aldehydem je možné připravit alkoholy s allylovou skupinou v molekule.
Příklady
Příklady Wittigovy reakce za použití methylentrifenylfosforanu Vzhledem k mnoha možným způsobům využití se Wittigova reakce v organické syntéze využívá poměrně často. +more Nejčastějším využitím je zavedení methylenové skupiny do sloučenin pomocí methylentrifenylfosforanu [(C6H5)3P=CH2]. Při jeho použití i stericky ovlivněné ketony jako je kafr mohou být přeměněny na své methylenové deriváty. Wittigův reaktant se v tomto případě připravuje těsně před použitím deprotonací methyltrifenylfosfoniumbromidu terc-butoxidem draselným. Fosforan lze také připravit za použití amidu sodného jako zásady a následně přeměnit aldehyd na alken s 62% výtěžností. Reakce probíhá za nízké teploty v tetrahydrofuranu, přičemž mohou být přítomny jinak nežádoucí nitro, azo a fenoxidové skupiny.
Wittigova reakce se rovněž uplatňuje při přípravě methylesteru leukotrienu A. V prvním kroku se karbonylová skupina konjuguje se stabilizovaným ylidem, čímž se zabraňuje kondenzační reakci, vzniká však převážně cis produkt. +more Epoxidová a esterová skupina nejsou reakcí zasaženy.
Využití Wittigovy reakce při přípravě methylesteru leukotrienu A
