Vnitromolekulární Heckova reakce

Vnitromolekulární Heckova reakce je reakce aryl- nebo alkenylhalogenidových skupin s alkenovými, která probíhá v rámci stejné molekuly. Produkty mohou být karbocyklické nebo heterocyklické sloučeniny. Pokud se jako katalyzátory použijí chirální komplexy palladia, tak mohou vznikat i neracemické chirální sloučeniny.

Při Heckových reakcích za katalýzy komplexy palladia reagují aryl- či alkenylhalogenidy s alkeny za vzniku substituovaných alkenů. Vnitromolekulárními variantami této reakce lze vytvořit cyklické molekuly obsahující endo nebo exo-dvojné vazby. +more Takto lze vytvořit kruhy obsahující až 27 atomů. Chirální katalyzátory umožňují vytváření terciárních či kvarterních stereocenter s vysokými enantioselektivitami. Je známa i řada tandemových reakcí, ve kterých alkylpalladiové meziprodukty před β-hydridovými eliminacemi vstupují do vnitro- nebo mezimolekulárních reakcí.

(1)Soubor:HeckGen.png

Mechanismus a stereochemie

Neutrální mechanismus

Neutrální mechanismus Heckovy reakce začíná oxidační adicí aryl- nebo alkenylhalogenidu na koordinačně nenasycené komplexy Pd0 (obvykle se dvěma fosfinovými ligandy) za vzniku komplexu I. Disociací fosfinového ligandu a následným spojením s alkenem se vytvoří komplex II a migrační insercí alkenu na vazbu uhlík-palladium bond vznikne nová vazba uhlík-uhlík.

Inserce probíhá suprafaciálně, ale diedrický úhel mezi alkenem a vazbou palladium-uhlík se mlže pohybovat od 0° do ~90°. Po inserci dojde k β-hydridové eliminaci vytvářející konečný produkt a palladnato-hydridový komplex IV, jež se zásadou redukuje zpět na Pd0.

(2)Soubor:HeckMech1.png

Kationtový mechanismus

Většina asymetrických Heckových reakcí využívajících chirální fosfiny probíhá kationtově. Oxidační adicí arylperfluorsulfonátu vznikne kationtový arylový komplex palladia V. +more Poté mechanismus probíhá stejně jako neutrální, pouze se na palladiu nachází další koordinačně nenasycené místo, v důsledku čehož ke koordinaci alkenu není nutná disociace ligandu; k redukci palladnatého hydridového komplexu VIII na Pd0 je stále potřeba stechiometrické množství zásady. K iniciaci kationtového mechanismu u arylhalogenidů lze použít halogenidy stříbra.

(3)Soubor:HeckMech2.png

Aniontový mechanismus

Reakce využívající octan palladnatý a fosfiny probíhají aniontově. Pomocí zásady se fosfinové ligandy oxidují palladnatými ionty na fosfinoxidy. +more Následně oxidační adice vytvoří aniontový komplex IX, ze kterého se po odštěpení halogenidu stane neutrální komplex X, který poté reaguje podobně jako u neutrálního mechanismu a obnoví aniontový komplex IX.

Podobně probíhají také reakce objemných Pd-tri(terc-butyl)fosfinových komplexů.

(4)Soubor:HeckMech3.png

Tvorba terciárních a kvartérních stereocenter

Asymetrické Heckovy reakce využívají terciární nebo kvartérní stereocentra. Pokud se při migrační inserci utvoří kvartérní stereocentrum vedle vazby palladium-uhlík (jako je tomu u reakcí trisubstitovaných a 1,1-disubstituovaných alkenů), tak nemůže na tomto centru nastat β-hydridová eliminace a konfigurace na tomto centru zůstává u produktu zachována. +more Podobně nemůže β-hydridová eliminace proběhnout, jestliže není dostupný vodík v poloze syn vůči vazbě palladium-uhlík.

(5)Soubor:HeckStereo.png

Rozsah a omezení

Vnitromolekulární Heckovy reakce mohou být použity na tvorbu kruhů různých velikostí; v závěrečných krocích nemusí být nutné β-hydridové eliminace. Jsou známy i tandemové postupy zahrnující tento druh reakcí.

Nejvyužívanějším druhem cyklizace při Heckových vnitromolekulárních reakcích jsou 5-exo-cyklizace, při kterých vznikají pětičlenné kruhy s exocyklickými alkenovými skupinami. Produkty mají většinou cis-konfiguraci.

(6)Soubor:HeckScope1.png

Dalším běžným druhem je 6-exo-cyklizace. Vysoká stabilita katalyzátorů Heckových reakcí umožňuje tvorbu sloučenin s vysokým kruhovým napětím za vyšších teplot. +more V níže zobrazeném příkladu musí být aren a alken v energeticky nevýhodných konformacích.

(7)Soubor:HeckScope2.png

Endo-cyklizace nejčastěji probíhají tehdy, když se použijí malé nebo velké kruhy; zpravidla jsou 5-endo-cyklizace výhodnější než 4-exo-cyklizace. Výtěžky endo-produktů se zvyšují s rostoucími velikostmi kruhů, což je možné pozorovat například na cykloheptenech, cyklooktenech a cyklononenech.

(8)Soubor:HeckScope3.png

Prozkoumány byly také tandemové procesy využívající vnitromolekulární Heckovy reakce. Alkylpalladnaté meziprodukty vytvořené po migrační inserci mohou za přítomnosti dalšího alkenu znovu vstoupit do inserčních reakcí (jak vnitro-, tak i mezimolekulárních). +more Při použití dienů vznikají π-allylpalladnaté sloučeniny, jež mohou reagovat s nukleofily; tato varianta byla například použita na přípravu (-)-morfinu.

(9)Soubor:HeckScope4.png

Asymetrické vnitromolekulární Heckovy reakce mohou vytvářet terciární i kvartérní stereocentra. Nejrozšířenějším katalyzátorem takových reakcí je BINAP. +more Těmito reakcemi lze například provádět selektivní desymetrizace, in ve kterých se chirální arylpalladiový meziprodukt navazuje na jednu enanciotopní dvojnou vazbu.

(10)Soubor:HeckScope5.png

Využití

Možnost použít při vnitromolekulárních Heckových reakcích mnoho různých funkčních skupin je činí vhodnými pro pozdní fáze syntéz. Během přípravy (±)-FR900482 byla taková reakce použita na vytvoření tricyklického systému bez narušení sousedních citlivých skupin.

(11)Soubor:HeckSynth1.png

Vnitromolekulární Heckovy reakce byly zahrnuty do syntéz několika přírodních látek. Jedním z příkladů je uzavírání makrocyklu v totální syntéze cytotoxinu (-)-mandelalidu A. +more V dalším případě byl tandem obsahující vnitromolekulární Heckovu reakci zahrnut do přípravy kyseliny (-)-skopadulové. 6-exocyklizace vytváří kvartérní centrum a neopentyl-σ-palladiový meziprodukt, který vstupuje do 5-exo cyklizace.

(12)Soubor:HeckSynth2.png

Srovnání s jinými postupy

Metodou nejpodobnější vnitromolekulární Heckově reakci je radikálová cyklizace. Radikálové cyklizace jsou často reduktivní, což může za přítomnosti citlivých substrátů způsobovat vedlejší reakce. +more I vnitromolekulární Heckovy reakce lze provést v reduktivních podmínkách. Radikálové cyklizace nevyžadují, na rozdíl od Heckových reakcí, spojení dvou sp2-hybridizovaných uhlíků. V některých případech se radikálové cyklizace a vnitromolekulární Heckovy reakce navzájem doplňují.

Podmínky a provedení

Obvyklé reakční podmínky

I když jsou nejčastěji používané katalyzátory založené na Pd0 (Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 a jejich deriváty) komerčně dostupné, tak mohou být, s vysokými výtěžnostmi, připraveny v laboratoři. Octan palladnatý je snadno dostupný a lze jej zredukovat fosfiny na Pd0; obvykle se používají tři ekvivalenty fosfinu na jeden ekvivalent octanu palladnatého, kdy se jako aktivní katalyzátor vytváří Pd(PR3)2. +more Za účelem zlepšení stereoselektivity se používají bidentátní fosfinové ligandy.

Zásady, kterých lze použít široké spektrum, se často přidávají v nadbytku. Nejrozšířenější zásadou v těchto reakcích je uhličitan draselný; anorganické zásady jsou většinou vhodnější než organické. +more Do reakčních směsí se přidává také řada dalších přísad, jako jsou stříbrné soli, které řídí reakci ke kationtovému mechanismu, a halogenidy, jež u aryltriflátů vyvolávají neutrální průběh reakce. Stabilitu katalyzátoru lze v některých případech zlepšit alkoholy a reakce probíhající aniontově lze vylepšit pomocí octanů.

Příklad reakce

(13)Soubor:HeckEx.png

Roztok amidu (0,365 g, 0,809 mmol), Pd(PPh3)4 (0,187 g, 0,162 mmol) a triethylaminu (1,12 ml, 8,08 mmol) v MeCN (8 ml) byl v uzavřené zkumavce pomalu zahříván na 120 °C. Po 4hodinovém míchání byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, a rozpouštědlo odpařeno. +more Ze zbytku (rozpuštěného v dichlormethanu) byl pomocí chromatografie (0,270 g, výtěžnost 90 %) jako bezbarvá olejovitá kapalina; Rf 0,42 (EtOAc/petrolether 10:1).

Reference

Kategorie:Organické reakce Kategorie:Jmenné reakce