1,3-dipolární cykloadice

1,3-dipolární cykloadice je chemická reakce mezi 1,3-dipólem a dipolarofilní sloučeninou, při níž vzniká pětičlenný cyklus. První takové reakce byly provedeny na přelomu 19. a 20. století, krátce po objevu 1,3-dipólů. Mechanismus a využití těchto reakcí v organické syntéze byly zjištěny v 60. letech 20. století, a to hlavně díky pracím Rolfa Huisgena. Reakce tak někdy bývá označována jako Huisgenova cykloadice (tento název se používá zejména pro 1,3-dipolární cykloadiční reakce organického azidu s alkynem za vzniku 1,2,3-triazolu). 1,3-dipolární cykloadice je významnou metodou regio- a stereoselektivní přípravy pětičlenných heterocyklů a jejich acylových derivátů s otevřenými řetězci.

x100px

Mechanismus

Původně byly navrženy dva mechanismy 1,3-dipolární cykloadice: prvním je pericyklický cykloadiční mechanismus, navržený Rolfem Huisgenem; druhým pak postupný mechanismus zahrnující biradikálový meziprodukt, jejž navrhl R. Firestone. +more Po mnoha debatách je nyní víceméně přijímán první mechanismus, kde 1,3-dipól reaguje s dipolarofilem ve spojené, často asynchronní, reakci a symetrií umožněné π4s + π2s produkty přes šestielektronový aromatický meziprodukt. Existuje ovšem několik příkladů postupného mechanismu nekatalytických 1,3-dipolárních cykloadičných reakcí u thiokarbonylylidů a nitriloxidů.

Obecný mechanismus 1,3-dipolární cykloadiční reakce mezi dipólem a dipolarofilem za vzniku pětičlenného heterocyklu, přes šestielektronový přechodný stav. +more Vyznačené červené šipky se konvenčně používají k označení reakčního procesu ale nemusejí nutně ukazovat skutečný směr toku elektronů. .

Pericyklický mechanismus

Huisgen zkoumal řadu cykloadičních reakcí 1,3-dipolárních diazosloučenin s nejrůznějšími dipolarofilními alkeny. Následující zjištění podporují spojený pericyklický mechanismus a vyvracejí postupný biradikálový nebo polární mechanismus:

* Vliv substituentů: Různé substituenty na dipólu nevykazují výrazný vliv na rychlost cykloadice, takže při reakci nevzniká nábojem izolovaný meziprodukt. * Vliv rozpouštědel: Polarita použitého rozpouštědla jen málo ovlivňuje rychlost cykloadiční reakce, což je v souladu s pericyklickým mechanismem, kde polarita nezpůsobuje výrazné změny při přeměně reaktantů na přechodný stav. +more * Stereochemie: 1,3-dipolární cykloadice jsou vždy stereospecifické s ohledem na dipolarofil (například z cis-alkenů vždy vznikají syn-produkty), což opět podporuje pericyklický mechanismus, kde se dvě vazby sigma tvoří současně. * Termodynamické parametry: 1,3-dipolární cykloadice mají neobvykle vysoké záporné hodnoty entropie aktivace, podobně jako Dielsova-Alderova reakce, což naznačuje, že je přechodný stav velmi uspořádaný, a rovněž souhlasí s pericyklickým mechanismem.

1,3-dipól

Struktura a názvosloví všech 1,3-dipólů druhého řádu obsahujících uhlíková, dusíková a kyslíková centra. +more Dipóly jsou kategorizivány jako allylové nebo propargyl/allenylové na základě geometrie centrálního atomu. .

1,3-dipól je organická molekula, která se může vyskytovat ve zwitteriontové oktetové/sextetové struktuře allylového i propargylového/allenylového typu. Oba tyto druhy 1,3-dipólů sdílejí čtyři elektrony v π-systému nad třemi atomy. +more Allylový typ je zakřivený zatímco propargylový/allenylový typ má lineární molekulární geometrii. Jsou známy i 1,3-dipóly obsahující prvky vyšších řad periodické tabulky, jako jsou síra a fosfor, ovšem ty nejsou tak často využívány.

Rezonanční struktury lze zobrazit jako delokalizované kladné i záporné náboje na obou koncích dipólu (viz následující schéma). Přesnější metody pro popis rozdělení elektronů u 1,3-dipólů, jako například měření dipólového momentu, jsou založeny na experimentálních či teoretických datech či výpočtech. +more Například diazomethan má největší záporný náboj na koncovém atomu dusíku, zatímco azoimid má největší záporný náboj na prostředním atomu dusíku.

Vypočítané hlavní rezonanční struktury diazomethanu a azoimidu (doi = 10.1021/ja00475a007)

V souvislosti s tím mohou konce molekul 1,3-dipólů reagovat s nukleofilními i elektrofilními činidly najednou. Nukleofilnost a elektrofilnost každého konce lze zjistit využitím hraničních molekulových orbitalů, které lze získat s použitím výpočetní techniky. +more Obecně lze říci, že stom s největším orbitalovým koeficientem v rámci HOMO funguje jako nukleofil, zatímco atom v LUMO funguje jako elektrofil. Nejvíce nukleofilním atomem je obvykle, ne však pokaždé, ten, na němž je největší elektronová hustota. U 1,3-dipolárních cykloadicí je identita páru dipól-dipolarofil určena tím, zda převažuje HOMO nebo LUMO charakter dipólu.

Dipolarofil

Nejčastěji používanými dipolarofily jsou alkeny a alkyny. Dipolarofily obsahující heteroatomy jako jsou karbonylové sloučeniny a iminy mohou také podstoupit 1,3-dipolární cykloadici. +more Dalšími příklady dipolarofilů jsou fullereny a nanotrubice, u nichž může proběhnout 1,3-dipolární cykloadice s azomethinylidy v Pratově reakci.

Stereospecifita

1,3-dipolární cykloadice často vyústí v „zadržení konfigurace“ s ohledem na 1,3-dipól a dipolarofil. Vysoká stereospecifita silně podporuje spojený reakční mechanismus oproti postupnému, při němž by byla nízká až nulová.

Vliv dipolarofilu

cis-substituenty na dipolarofilním alkenu vytváří cis- a trans-substituenty vytváří trans strukturu výsledné sloučeniny s pětičlenným cyklem.

doi:10.3987/S-1978-01-0147

Vliv dipólu

Stereochemie dipólu obecně není objektem velkého zájmu, jelikož pouze několik dipólů může vytvořit stereogenní centra a rezonanční struktury umožňují rotaci vazby, čímž dochází k narušení stereochemie. Při studii azomethinylidů bylo však ověřeno, že stereospecifitu 1,3-dipolární cykloadice ovlivňují i dipóly. +more Diastereomerně čisté azomethinylidy se připraví elektrocyklickým otevřením cyklu aziridinů a následně se okamžitě zachytí silnými dipolarofily dříve, než může dojít k rotacím vazeb (viz níže uvedený obrázek). Při použití slabších dipolarofilů mají vazby na dipólu dostatek času k rotaci a dojde tak k nespárované stereospecifitě cykloadice.

Tyto výsledky potvrzují, že 1,3-dipolární cykloadice je stereospecifická a že stereospecifitu ovlivňují 1,3-dipól i dipolarofil.

doi:10.1021/ja00983a052

Diastereospecifita

Když se během reakce vytvoří dvě nebo více chirálních center, lze zíksat diastereomerní přechodné stavy a produkty. V Dielsově-Alderově cykloadici je obvykle pozorována endo diastereoselektivita, což je způsobeno sekundárními orbitalovými interakcemi. +more U 1,3-dipolárních cykloadicí ovšem diastereoselektivitu ovlivňují dvě síly: přitažlivé π interakce (podobné sekundárním orbitalovým interakcím u Dielsovy-Alderovy reakce) a odpudivé sterické interakce. Tato působení se často navzájem vyruší, což vede k nízké diastereoselektivitě 1,3-dipolárních cykloadicí.

Příklady substrátem řízené diastereoselektivních 1,3-dipolárních cykloadicí jsou zobrazeny níže. Prvním je reakce benzonitrilu N-benzylidu a methylakrylátu. +more V přechodných stavech se fenylová a methylesterová skupina spojí tak, že dojde k cis substituci za vzniku výsledného pyrrolinového produktu. Upřednostňovaná π interakce vyváží vzájemné sterické odpuzování fenylové a methylesterové skupiny. Druhým je reakce nitronu a dihydrofuranu. Dosažením exo selektivity se omezí sterické odpuzování. Poslední případ představuje vnitromolekulární reakce azomethinového ylidu s alkenem. Diastereoselektivita je ovládána tvorbou méně narušovaného cis systému spojených cyklů.

doi:10.1021/ja00731a056

Řízená 1,3-dipolární cykloadice

Cykloadici lze ovládat a dosáhnout tak diastereoselektivní reakce. Například kovové ionty mohou být chelatovány dipolarofilem a dipólem a řídit tak reakci selektivně. +more Níže uvedený obrázek zobrazuje adici nitriloxidu na enantiomerně čistý allylalkohol za přítomnosti hořečnatých kationtů. Nejstabilnější konformace alkenu je ta, u níž se hydtroxylová skupina nachází nad rovinou alkenu. Hořčík je následně chelatován hydroxylovou skupinou a kyslíkovým atomem nitriloxidu. Cykloadice tedy probíhá selektivně.

450px

Metody diastereoselekce se využívají například při syntéze epothilonů.

600px

Regioselektivita

U asymetrických párů dipól-dipolarofil mohou vzniknout dva regioizomerní produkty. Regioselektivitu 1,3-dipolárních cykloadicí ovlivňují jak elektronové/stereoelektronové jevy, tak i sterické faktory.

Elektronové/stereoelektronové jevy

Převažující interakcí během 1,3-dipolárních cykloadicí je interakce mezi největším HOMO a největším LUMO. Regioselektivita je tak řízena atomy s největšími HOMO a LUMO orbitalovými koeficienty.

Jako příklad lze uvést cykloadici diatzomethanu na tři různé dipolarofily: methylakrylát, styren a methylcinnamát. Uhlíkový atom diazomethanu má největší HOMO, zatímco koncové alkenové uhlíky methylakrylátu a styrenu mají největší LUMO; cykloadice tedy probíhá regioselektivně na pozici C3. +more U methylcinnamátu oba substituenty (fenylová a methoxykarbonylová skupina) „soutěží“ v odtahování elektronů. Převládne vliv karboxylu, díky čemuž je nejelektrofilnější β uhlík. Karboxylová skupina se tak regioselektivně připojuje na pozici C3 a fenylová skupina na pozici C4.

doi:10.1021/ja00444a013 and doi:10.1021/ja00436a062

Sterické efekty

Sterické efekty mohou výše zmíněné elektronové jevy podporovat, ale mohou též působit proti nim. V některých případech sterické efekty zcela převáží nad elektronovými a vzniká tak výhradně opačný regioizomer; například diazomethan většinou reakcí s methylakrylátem vytváří 3-karboxylpyrazolin. +more Při zesilování sterických jevů ovšem začíná vznikat rovněž izomerní 4-karboxylpyrazolin, poměr množství těchto izomerů závisí na intenzitě sterických jevů. Zvětšení velikosti substituentů od atomu vodíku k terc-butylu zcela obrátí regioselektivitu ze 100 % 3-karboxylové na 100 % 4-karboxylové substituce.

1000px|

Využití v syntéze

1,3-dipolární cykloadice jsou významnými postupy syntézy řady důležitých pětičlenných heterocyklů jako jsou například triazoly, furany, isoxazoly a pyrrolidiny. Některé cykloadukty mohou být štěpeny za vzniku lineárního řetězce, což poskytuje další možný způsob přípravy alifatických sloučenin. +more Tyto reakce jsou velmi významné rovněž díky své stereospecifitě, diastereoselektivitě a regioselektivitě.

Reakce s nitriloxidy

1,3-dipolární cykloadice s nitriloxidy je často používanou maskovanou aldolovou reakcí. Cykloadiční reakcí nitriloxidu s alkenem vzniká cyklický isoxazolinový produkt, zatímco reakce s alkynem poskytuje isoxazol. +more Isoxazoliny i isoxazoly mohou být rozštěpeny hydrogenací za vzniku β-hydroxykarbonylových sloučenin aldolového typu nebo β-dikarbonylových sloučenin Claisenova typu.

Nitriloxidová-alkynová cykloadice následovaná hydrogenací byla využita při syntéze miyakolidu, jak je uvedeno na následujícím obrázku:

střed

Karbonylylidy

1,3-dipolární cykloadiční reakce byly vyvinuty jako výborné metody k přípravě komplexních cyklických řetězců a molekul pro lékařské, biologické a mechanistické výzkumy. Konkrétně [3+2] cykloadice se zahrnutím karbonylylidů byly široce využity na přípravu molekul s pětičlennými cykly obsahujícími kyslík.

Příprava karbonylylidů pro 1,3-dipolární cykloadice

Ylidy jsou považovány za kladně nabité heteroatomy spojené se záporně nabitými uhlíkovými atomy, patří k nim též ylidy sulfonia, thiokarbonylu, oxonia, dusíku a karbonylu. Karbonylylidy, důležité meziprodukty při přípravě pětičlenných cyklů obsahujících kyslík, lze připravtit několika způsoby.

Azomethinylidy

1,3-dipolární cykloadiční reakcí azomethinylidu s alkenem vzniká sloučenina s azacyklickou strukturou jako například pyrrolidin. Tento postup se mimo jiné využívá při syntéze spirotryprostatinu A.

střed

Biologická využití

1,3-dipolární cykloadice mezi organickými azidy a koncovými alkyny (například azido-alkynová Huisgenova cykloadice) se využívá v biokonjugaci.

Katalýza měďnými sloučeninami

Huisgenova reakce obecně při nízkých teplotách neprobíhá příliš rychle. Byla vyvinuta její varianta katalyzovaná měďnými sloučeninami Cu+, která probíhá velmi rychle i za mírných, například fyziologických, podmínek (neutrální pH, pokojová teplota a vodný roztok). +more Tato reakce je také bioortogonální: azidy i alkyny se v biologických systémech obvykle nevyskytují a tak mohou být provedeny chemoselektivně i v rámci buňky. Tyto látky rovněž nereagují s ostatními funkčními skupinami vyskytujícími se v přírodě, a tak biologické systémy nenarušují. Měďné sloučeniny jsou cytotoxické, ovšem bylo vyvinuto mnoho ligandů, které snižují cytotoxicitu a zvyšují rychlost reakce, což umožňuje její využití při in vivo studiích.

střed

Bylo například popsáno metabolické zařazení do glykanů v buněčných membránách u azidy funkcionalizovaných sacharidů a jejich následné značkování komplexy fluoroforů s alkyny. Fluorescenčně značkovaná buněčná membrána může být zobrazena pomocí fluorescenčního mikroskopu.

800px

Napětím podporovaná cykloadice

Aby zamezili toxickým účinkům jednomocné mědi, vyvinuli Carolyn Bertozzi et al. napětím podporovanou azido-alkynovou cykloadiční reakci (SPAAC) mezi organickým azidem a derivátem cyklooktynu. +more Úhlové pokřivení cyklooktynu umožňuje urychlit reakci, díky čemuž ji lze prakticky provést za fyziologických podmínek i bez použití katalyzátoru.

střed

Alice Ting et al. zabudovali azidofunkcionalitu do určitých bílkovin na povrchu buněk za použití ligázového enzymu. +more Tyto bílkoviny byly následně označkovány cyklooktyno-fluoroforovým komplexem za vzniku fluorescenčně zbarveného proteinu.

650px

Reference

Externí odkazy

Kategorie:Cykloadiční reakce