Dielsova–Alderova reakce

Dielsova-Alderova reakce je reakce konjugovaného dienu s alkenem za vzniku cyklohexenu nebo jeho derivátu; jedná se o zvláštní příklad pericyklické reakce, která se podrobněji klasifikuje jako tepelně přípustná [4+2] cykloadice s Woodwardovým-Hoffmannovým symbolem [π4s + π2s]. Popsali ji Otto Diels a Kurt Alder roku 1928 a roku 1950 obdrželi za tento objev Nobelovu cenu za chemii. Díky tvorbě nových vazeb uhlík-uhlík představuje užitečný postup přípravy šestičlenných cyklů, přičemž se dá dobře ovládat regioselektivita a stereoselektivita vznikajících produktů. Lze ji využít k získání složitějších struktur při výrobě mnoha látek. Dielsovu-Alderovu reakci lze použít i u π-systémů s heteroatomy, jako jsou karbonylové sloučeniny a iminy, pak se vytváří příslušné heterocyklické sloučeniny. Reakci lze provést i k přípravě cyklů s jiným počtem atomů, zde ovšem nedosahuje takové univerzálnosti.

Vzhledem k záporným hodnotám ΔH° a ΔS° u běžných Dielsových-Alderových reakcí je provedení zpětné reakce snazší při vyšších teplotách; takové reakce se však využívají jen zřídka, zejména u Dielsových-Alderových adduktů s určitou zvláštní strukturou.

Mechanismus

Dielsova-Alderova reakce patří mezi soustředěné pericyklické reakce. Předpokládá se, že během ní vzniká jediný, cyklický, meziprodukt. +more Klasifikuje se jako [π4s + π2s] cykloadice, což znamená, že jde o suprafaciální/suprafaciální interakci systému čtyř π elektronů (což odpovídá struktuře dienu) se systémem 2 π elektronů (strukturou dienofilu), interakce, při které vzniká přechodný stav bez energetické bariéry zapříčiněné orbitalovou symetrií a která tak umožňuje poměrně snadný průběh reakce.

Při reakci dochází k vzájemnému působení HOMO/LUMO mezi ψ2 na elektrony bohatého dienu, stejně jako u na elektrony chudého dienofilu. Rozdíl energetické hladiny HOMO a LUMO je zde však tak malý, že může dojít k prohození těchto procesů. +more Při obrácené Dielsově-Alderově reakci substituenty na dienu, které snižují elektronovou hustotu, snižují energii jeho prázdných orbitalu ψ3 a substituenty dodávající elektrony zvyšují energii orbitalu π do takové míry, že se interakce mezi těmito orbitaly stávají nejvýznamnějšími stabilizujícími orbitalovými interakcemi; HOMO a LUMO reaktantů se tak nacházejí ve stavu, kdy dochází k tvorbě vazeb, jak je zobrazeno níže. Jelikož se reaktanty nacházejí ve svých základních stavech, tak k zahájení reakce stačí teplo a není třeba dodávat energii pomocí světla.

FMO analýza Dielsovy-Alderovy reakce

„Převažující domněnkou“ je, že takto probíhá většina Dielsových-Alderových reakcí; což je však dosud předmětem sporů. I když se většina Dielsových-Alderových reakcí ukazuje jako stereospecifické syn adice dvou látek, tak byl navržen i diradikálový mechanismus a na základě důkazů získaných výpočetními metodami se zjistilo, že pozorovaná stereospecifita nevylučuje dvoukrokovou adici, při které by vznikal meziprodukt přeměňující se na výslednou látku rychleji než může rotovat, což by umožnilo inverzi stereochemie.

U některých Dielsových-Alderových reakcí dochází při jejich provádění v polárních rozpouštědlech, jako jsou dimethylformamid a ethylenglykol, a dokonce i voda, k výraznému zrychlení průběhu; například reakce cyklopentadienu s butenonem probíhá ve vodě 700krát rychleji než v 2,2,4-trimethylpentanu. Bylo navrženo několik možných vysvětlení tohoto jevu, jako například nárůst efektivní koncentrace kvůli hydrofobnímu uzavírání a stabilizace vodíkové vazby přechodného stavu.

Detaily stereochemie produktu závisí na geometrii dienu a dienofilu. Obzvláště u vnitromolekulárních reakcí je přednostní vznik jednoho z produktů ovlivňován vzájemným působením substituentů reaktantů; významný vliv má ovšem také konformační stabilita struktury přechodného stavu.

Regioselektivita

Teorii předních molekulových orbitalů lze využít i pro vysvětlení regioselektivity pozorované u Dielsových-Alderových reakcí substituovaných reaktantů. Výpočty energií a orbitalových koeficientů předních orbitalů výchozích látek poskytují výsledky, které souhlasí s hodnotami získanými pomocí analýzy rezonančních efektů substituentů:

Rezonanční struktury obvyklých dienů a dienofilů

Regioselektivita Dielsových-Alderových reakcí je většinou v souladu s pravidlem ortho-para, které získalo svůj název tak, že vzniklý cyklohexenový produkt má substituenty navázané na pozicích odpovídajících pozicím orto a para u disubstituovaných arenů. Dien se skupinou dodávající elektrony na C1 (prvním uhlíku) má největší HOMO koeficient na C4, zatímco dienofil se skupinou odtahující elektrony na C1 má nejvyšší LUMO koeficient na C2. +more Spojením vlivu těchto koeficientů dochází k substituci na poloze orto, tak, jak je to níže zobrazeno na obrázku 1. Dien substituovaný na C2, jak je znázorněno na obrázku 2, má nejvyšší HOMO koeficient na C1, a tak se z něj tvoří para produkt. Prozkoumáním uvedeních mezomerních forem ze snadno ověřit, že tyto souhlasí s odhady získanými při uvažování elektronové hustoty a polarizace.

Regioselektivita Dielsovy-Alderovy reakce

S ohledem na energeticky nejlépe spárované dvojice HOMO-LUMO, tedy na maximalizaci interakční energie při tvorbě vazeb mezi centry s největšími orbitalovými koeficienty, lze odvodit, že regioizomer vznikající v největším množství bude výsledkem takové kombinace dienu s dienofilem. Při pokročilejších úvahách se berou v úvahu tři typy substituentů: Z odtahující, tedy snižující HOMO a LUMO koeficienty (CF3, NO2, CN, C(O)CH3), X dodávající, což jsou ty, které zvyšují HOMO a LUMO koeficienty, C spojující, které zvyšují HOMO a snižují LUMO koeficienty (fenyl, vinyl)), což vede k 18 možným kombinacím. +more Metoda maximalizace orbitalových interakcí správně předpovídá produkt ve všech případech, pro které jsou dostupná experimentální data. Při neobvyklých situacích, jako jsou například přítomnost X dodávajících skupin u dienu i dienofilu, se může přednostně objevovat substituce 1,3. Takové případy jsou však vzácné.

Stereospecifita a stereoselektivita

Dielsovy-Alderovy reakce jsou stereospecifické, stereochemie dienu a dienofilu se při nich zachovávají - například pokud jsou substituenty v konfiguraci cis (případně trans), tak dochází ke vzniku produktů, jejichž substituenty jsou vzhledem k cyklohexenovému kruhu ve stejné konfiguraci. Z cis,cis- a trans,trans-disubstituovaných dienů se tvoří produkty s cis substituenty, zatímco při použití cis,trans-disubstituovaného dienu se utvoří sloučenina s trans substituenty.

500x500px+morepng|300x300px|Endo_and_exo_přechodné_stavy_vznikající_při_adici_cyklopentadienu_na_akrolein_a_poměr_endo/exo_produktu_při_použití_různých_dienofilů'>náhled.

Pokud se na dvou koncích nově vzniklé jednoduché vazby vytvoří stereocentra, pak mohou vznikat dva produkty s odlišnou stereochemií. Jestliže je nejvýznamnější substituent na dienofilu orientován směrem k π systému dienu, pak se vytvoří endo přechodný stav, v opačném případě (nejvýznamnější substituent na dienofilu je orientován směrem od π systému) vzniká exo přechodný stav.

Nachází-li se na dienofilu jeden substituent odtahující elektrony nebo konjugující, případně dva takové substituenty ve vzájemné poloze cis, pak je možné předpovědět, který produkt vznikne. U obvyklých Dielsových-Alderových reakcí je většinou upřednostňován endo meziprodukt, i když je často stericky méně výhodný; tento jev se nazývá Alderovo endo pravidlo; podle Aldera vzniká ve větším množství přechodný stav s „maximálním nahromaděním dvojných vazeb“. +more Endo selektivita je obvykle výraznější u „tvrdších“ dienofilů jako jsou maleinanhydrid a benzochinon, zatímco při použití jiných, například akrylátů a krotonátů se neobjevuje tak často.

Endo pravidlo se uplatňuje, pokud jsou skupiny odtahující elektrony na dienofilu všechny na stejné straně.

Nejvíce přijímaným vysvětlením tohoto jevu je přednostní interakce mezi π systémy dienofilu a dienu, často nazývané „sekundární orbitalový efekt“, vliv ovšem mohou mít také dipólové a van der Waalsovy síly, selektivita může být též ovlivněna vlastnostmi rozpouštědla.

Vysvětlení pomocí sekundárního překryvu orbitalů poprvé navrhl Robert Burns Woodward v roce 1917, podle něj se orbitaly spojené při reakci s dvojnou vazbou dienu překrývají s jeho vnitřními orbitaly, což je možné pouze u endo meziproduktů. I když původní vysvětlení zahrnovalo jen orbital α atomu dvojné vazby dienofilu, tak se následně ukázalo, že se na jevu podílí α i β uhlíkové atomy, pokud to geometrie molekuly umožňuje.

400x400px

U značně substituovaných dienů či objemných dienofilů mohou sterické efekty převrátit obvyklou endo selektivitu a vést ke vzniku exo izomeru.

Dien

Při Dielsově-Alderově reakci lze použít cyklický i necyklický dien, na kterém navíc mohou být různé substituenty; podmínkou ovšem je, aby se mohl vytvářet s-cis konformaci, jelikož pouze v této konformaci může dojít k požadované reakci.

s-cis a s-trans konformace buta-1,3-dienu

I když jsou butadieny obvykle stabilnější v konformaci s-trans než v s-cis, tak je rozdíl jejich energií většinou malý (~2-5 kcal/mol).

Dostatečně objemný substituent na C2 nebo C3 může reakci urychlit destabilizací s-trans konformace a vynucením konformace s-cis; například 2-terc-butylbuta-1,3-dien (4,4-dimethyl-3-methylidenpent-1-en) je 27krát reaktivnější než samotný butadien. Dien, který má takové substituenty jak na C2, tak i na C3, bude kvůli sterickým interakcím destabilizujícím konformaci s-cis méně reaktivní.

Dieny s velkými substituenty na koncových uhlících (C1 a C4) rychlost reakce snižují, pravděpodobně kvůli omezení vzájemné přístupnosti dienu a dienofilu.

Obzvlášť reaktivním dienem je 1-methoxy-3-trimethylsiloxy-buta-1,3-dien, známý také jako Danishefského dien, který lze použít v organické syntéze α,β nenasycených systému cyklohexenonů eliminací 1-methoxy substituentu po odstranění enolsilyletherové chránicí skupiny. K významným derivátům 1-methoxy-3-trimethylsiloxy-buta-1,3-dienu patří 1,3-alkoxy-1-trimethylsiloxy-1,3-butadieny (Brassardovy dieny) a 1-dialkylamino-3-trimethylsiloxy-1,3-butadieny (Rawalovy dieny). +more Zvýšená reaktivita těchto a dalších podobných dienů je způsobena vlivem C1 a C3, které ovlivňují energii HOMO.

Obecné vzorce Danishefského, Brassardových a Rawalových dienů

Nestabilní, a tedy vysoce reaktivní, dieny, z nichž se nejčastěji používají o-chinodimethany, lze připravit přímo na místě jejich použití. K běžným metodám přípravy těchto látek patří pyrolýza benzocyklobutenů či odpovídajících sulfonů, 1,4-eliminace orthobenzylsilanů a stannanů a také redukce α,α'-orthobenzyldibromidů.

Příprava o-chinodomethanů

Stabilní dieny jsou často málo reaktivní a Dielsova-Alderova reakce u nich probíhá pouze při vyšších teplotách; jako dien lze použít například naftalen, který však vytváří addukty jen se značně reaktivními dienofily, jako je N-fenyl-maleimid. Antracen, který je méně aromatický (a tedy reaktivnější při Dielsových-Alderových syntézách) může při 80 °C na svém prostředním kruhu vytvořit 9,10 addukt s maleinanhydridem a při 250 °C i s ethynem, který je slabým dienofilem.

Dienofil

U běžné Dielsovy-Alderovy reakce je skupina odtahující elektrony na dienofilu konjugována s alkenem; u inverzní varianty je dienofil naopak konjugován se skupinou. která elektrony přitahuje. +more V molekule použitého dienu se může nacházet „skrytá funkcionalita“. Dienofil reaguje s dienem za tvorby funkcionality na vzniklé molekule. Požadovaný produkt někdy, pokud je dienofil málo reaktivní nebo obtížně přístupný, nelze získat v jediné reakci; příkladem je použití α-chlorakrylonitrilu (CH2=CClCN). Při reakci s dienem se skrz něj zavede do produktu α-chlornitrilová skupina, která je „skrytou funkcionalitou“, jež může být následně hydrolyzována na keton. α-Chlorakrylonitril je ekvivalentem ketenu (CH2=C=O), jenž vytváří tentýž produkt během jediného kroku. Samotný keten ovšem není možné použít, jelikož reaguje s dieny nežádoucím způsobem ([2+2] cykloadicí) a tak je třeba použít „skrytou funkcionalitu“.

K dalším takto použitelným funkčním skupinám patří fosfoniové substituenty (které po Wittigově reakci dávají vzniknout exocyklickým dvojným vazbám), různé sulfoxidy a sulfonylové sloučeniny (obě jsou ekvivalenty ethenu) a nitroskupiny (ekvivalenty ketenu).

Varianty Dielsovy-Alderovy reakce

Hetero-Dielsova-Alderova reakce

Dielsovy-Alderovy reakce, při kterých alespoň jedna z výchozích látek má v molekule heteroatom, se nazývají hetero-Dielsovy-Alderovy reakce. Například karbonylové sloučeniny mohou reagovat za vzniku dihydropyranových cyklů, k tvorbě dusíkatých heterocyklů lze použít iminy, a to jako dieny i dienofily. +more Nitrososloučeniny mohou reagovat s dieny za tvorby oxazinů. Chlorsulfonyl-isokyanát je možné použít jako dienofil za účelem přípravy Vinceova laktamu.

Aktivace Lewisovou kyselinou

Lewisovy kyseliny jako chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid hlinitý a chlorid cíničitý mohou být skrz koordinaci s dienofilem katalyzátory Dielsovy-Alderovy reakce. Vzniklý komplex je lepším elektrofilem a rychleji reaguje s dienem, navíc při tom často dochází ke zlepšení regioselektivity a stereoselektivity. +more Lewisovy kyseliny rovněž umožňují provádět reakci za nízkých teplot, tedy bez tepelné aktivace.

Asymetrická Dielsova-Alderova reakce

Bylo vyvinuto několik postupů, jak ovlivnit stereoselektivitu Dielsovy-Alderovy reakce; patří k nim použití chirálních pomocníků či nízkomolekulárních organických katalyzátorů a katalýza chirálními Lewisovými kyselinami. Lze také použít Evansovy oxazolidinony, oxazaborolidiny, cheláty mědi s bis-oxazolinem, a imidazoliny.

Využití

Dielsova-Alderova reakce se využívá při průmyslové výrobě cyklopentadienu, který je prekurzorem řady monomerů. Rovněž nachází využití při výrobě vitaminu B6.

Obvyklý postup výroby ethylidennorbornenu z cyklopentadienu přes vinylnorbornen

Reference

Externí odkazy

Kategorie:Cykloadiční reakce Kategorie:Jmenné reakce Kategorie:Objeveno 1928