Sonogaširova reakce

Sonogaširova reakce je křížová párovací reakce koncového alkynu a aryl- či vinylhalogenidu používaná k tvorbě vazeb uhlík-uhlík. Používají se při ní katalyzátory založené na palladiu a měděné kokatalyzátory.

:* R1: aryl :* R2: aryl nebo vinyl :* X: I, Br, Cl nebo OTf

Používá se v řadě různých oblastí, protože je dobrým způsobem vytváření nových vazeb uhlík-uhlík. Lze ji provést za mírných podmínek, jako jsou pokojová teplota, vodné prostředí a slabší zásady, díky čemuž může být Sonogaširova reakce zapojena do syntéz složitých molekul, jako jsou léky, přírodní látky a nanomateriály.

Jako příklady lze uvést syntézy tazarotenu, sloužícího k léčbě lupénky a akné, a SIB-1508Y, známého také jako altiniklin, agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru.

Historie

Alkynylace arylhalogenidů pomocí aromatických acetylenů byla popsána ve třech navzájem nezávislých pracích z roku 1975, jejichž autory byli L. Cassar, H. +more A. Dieck a Richard F. Heck a také Kenkiči Sonogašira, J. Tohda a N. Hagihara.

Všechny výše uvedené reakce využívají palladiové katalyzátory, ovšem reakce provedené Cassarem a Heckem zahrnují pouze palladium a vyžadují tvrdé reakční podmínky (například vysoké teploty). Přidání měděného kokatalyzátoru ke komplexům palladia u Sonogaširova postupu umožnilo reakce za mírných podmínek a s velmi dobrými výtěžnostmi. +more Rychlý rozvoj Pd/Cu systémů umožnil mnoho syntetických využití, zatímco Cassarova a Heckova varianta byly opuštěny a využitelnost reakce potvrzená dalším výzkumem a neustále rozšiřovaná a zapojovaná do syntéz řady sloučenin se syntetickým, medicinálním nebo průmyslovým využitím. Je podrobněji popsána v řadě dalších prací, podobně jako Suzukiova a Heckova reakce.

Sonogaširova reakce se stala natolik známou, že se často všechny reakce využívající k přeměně alkynů organopalladiové katalyzátory označují jako varianty „Sonogaširovy reakce“, přestože se neprovádějí za podmínek odpovídajících Sonogaširově reakci.

Mechanismus

Katalytický cyklus Sonogaširovy reakce

Reakční mechanismus není plně známý, navržení podoba ovšem zahrnuje palladiový cyklus odpovídající „klasickému“ mechanismu křížového párování; ale také cyklus mědi.

Cyklus palladia

Palladiový prekatalyzátor se aktivuje za vzniku reaktivní sloučeniny Pd0 (A). Přesné sloučeniny tohoto katalyzátoru závisí na podmínkách reakce. +more S jednoduchými fosfiny, jako jsou PPh3 (n=2), a u fosfinů s objemnými substituenty, například P(o-Tol)3, se tvoří monoligované meziprodukty (n=1).

Výsledky některých studií naznačují tvorbu aniontových sloučenin, [L2Pd0Cl]−, které by mohly za přítomnosti halogenidů vlastními katalyzátory.

* Aktivní Pd0 katalyzátor se zapojuje do oxidačně adiční reakce s aryl- nebo vinylhalogenidovým substrátem za tvorby sloučeniny PdII (B); jeho struktura závisí na použitých ligandech. Tento krok je pravděpodobně tím, který určuje rychlost reakce. +more * Komplex B reaguje s acetylidem mědi, komplexem F, přičemž transmetalací vzniká komplex C a obnovuje se měďnatý katalyzátor. * Struktura komplexu C závisí na vlastnostech ligandu. Pro průběh redukční eliminace je nutné, aby strukturní prvky substrátu byly blízko sebe, například vzájemně v poloze cis. Při redukční eliminaci se z komplexu oddělí tolan a obnoví se aktivní katalyzátor.

Cyklus mědi

Cyklus mědi není celý dobře popsán. Předpokládá se, že přítomnost zásady vede k tvorbě π-alkynového komplexu E. +more Tím se zvyšuje kyselost koncového protonu a po deprotonaci vzniká komplex acetylidu (F). * Acetylid F vstoupí do transmetalační reakce s meziproduktem B.

Mechanismus Sonogaširovy varianty bez použití mědi

I když představuje výhodu, vzhledem k vylepšení účinnosti reakce, tak použití solí mědi u Sonogaširovy reakce má několik nedostatků, jako jsou použití reaktantů nešetrných k životnímu prostředí, tvorba nežádoucích vedlejších produktů Glaserovým párováním a nutnost naprosté nepřítomnosti kyslíku v reakční směsi. Byly tak vyvinuty i bezměďové varianty Sonogaširovy reakce. +more Spolu s vývinem nových reakčních podmínek byly také provedeny experimentální a výpočetní studie zaměřené na mechanismus reakce.

Přesný mechanismus reakce bez použití mědi dlouho nebyl znám. V roce 2018 zjistili J. Košmrlj et al., že reakce má dva propojené Pd0/PdII katalytické cykly.

* Podobně jako u původního mechanismu začíná cyklus Pd0 oxidační adicí arylhalogenidu nebo aryltriflátu na Pd0 katalyzátor za vzniku komplexu B a aktivace substrátu. * Ve druhém cyklu, řízeném PdII, se aktivuje acetylen. +more U fenylacetylenu bylo zjištěno, že za mírných podmínek vytváří s palladiem monoacetylidový komplex D a také bisacetylidový komplex F. * Oba aktivované komplexy B a F se zapojí do transmetalace, čímž se vytvoří komplex C a obnoví D. * Tyto produkty redukční eliminace, disubstituovaný alkyn a obnovený Pd0 katalyzátor, uzavírají Pd0 katalytický cyklus.

Ukázalo se, že jako ligandy L mohou vedle fosfinů posloužit i aminy.

Podmínky reakce

Sonogaširova reakce se většinou provádí za mírných podmínek. Křížové párování za pokojové teploty vyžaduje přítomnost zásady, obvykle aminu, jako je například diethylamin, který také funguje jako rozpouštědlo. +more Zásadité reakční prostředí neutralizuje halogenovodíkový vedlejší produkt, takže se jako rozpouštědla často používají aminy, například triethylamin a diethylamin, lze je však nahradit dimethylformamidem (DMF) nebo diethyletherem. Ojediněle se používají i jiné zásady, jako uhličitan draselný nebo uhličitan cesný. U Sonogaširových reakcí je obvykle nutná nepřítomnost vzduchu, protože jsou komplexy Pd0 na vzduchu nestálé a kyslík způsobuje tvoru homopárovaných acetylenů.

Byly však vyvinuty i organopalladiové katalyzátory stálé na vzduchu, které umožnily provedení těchto reakcí i za přítomnosti kyslíku. Byla popsána vysoce regioselektivní reakce 1,2,3-trihalogenarenů s vysokouu výtěžností za běžných podmínek.

Katalyzátory

Obvykle jsou pro tuto reakci potřeba dva katalyzátory: komplex Pd0 a měďný halogenid. Palladiové katalyzátory mohou obsahovat fosfinové ligandy, jako jsou [[tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)|[Pd(PPh3)4]]]. +more Další častý zdroj palladia představuje [[bis(trifenylfosfin)palladiumchlorid|[Pd(PPh3)2Cl2}]], jsou také používány komplexy obsahující bidentátní fosfiny, například [Pd(dppe)Cl2], [Pd(dppp)Cl2] a [[chlorid (1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen)palladnatý|[Pd(dppf)Cl2]]]. Nevýhodou těchto katalyzátorů je potřeba velkých množství palladia (až 5 mol %), i měďných kokatalyzátorů.

Palladnaté komplexy jsou ve skutečnosti prekatalyzátory, protože musí být redukovány na Pd0, než se zapojí do katalýzy. Obvykle jsou stálejší než komplexy Pd0 a lze je dlouhodobě skladovat za běžných laboratorních podmínek. +more PdII katalyzátory jsou na Pd0 redukovány aminem, fosfinem nebo i jiným reaktantem. K tvorbě Pd0 může vést například reakce trifenylfosfinu s [Pd(PPh3)2Cl2] za vzniku trifenylfosfinoxidu.

Měďné soli, například jodid měďný (CuI), reagují s koncovými alkyny za tvorby acetylidu měďného, který, slouží jako aktivovaná molekula. Měďné sloučeniny slouží jako kokatalyzátory.

Arylhalogenidy a pseudohalogenidy

Výběr konkrétního arylhalogenidového nebo pseudohalogenidového substrátu (s sp2 uhlíkem) má velký vliv na reaktivitu Sonogaširova katalytického systému. Reaktivita halogenidů je největší u jodu a vinylhalogenidy jsou reaktivnější než odpovídající arylhalogenidy.

Pokles reaktivity substituentů na sp2 uhlíku: vinyljodid > vinyltriflát > vinylbromid > vinylchlorid > aryljodid > aryltrifát > ary bromid >>> arylchlorid. +more.

Místo arylhalogenidů mohou být také použity aryltrifláty.

Arendiazoniové prekurzory

Arendiazoniové lze použít jako náhradu arylhalogenidů. Chlorid zlatný byl použit jako kokatalyzátor společně s chloridem palladnatým při reakcích arendiazoniových solí s koncovými alkyny; bis-2,6-diisopropylfenyldihydroimidazoliumchlorid (5 mol %) vytvářel NHC-Pd komplex a jako zásada sloužil 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridin (DBMP) v acetonitrilu; reakce probíhala za pokojové teploty.

Při tomto druhu párovací reakce se používají na přípravu diazoniových solí aniliny, jež se poté reakcí s fenylacetylenem přemění na alkyny.

Alkyny

Do Sonogaširových reakcí lze zapojit mnoho různých aromatických alkynů tak, aby vznikaly disubstituované produkty s dobrými výtěžnostmi. Alifatické alkyny bývají méně reaktivní.

Zásady

Vzhledem k nezastupitelnému významu zásad musí být aminy použity v přebytku nebbo jako rozpouštědlo. Zjistilo se, že sekundární aminy, jako například piperidin, morfolin a diisopropylamin mohou účinně a vratně reagovat s okomplexy trans-RPdX(PPh3)2, za nahrazení jednoho PPh3 ligandu. +more Rovnovážná konstanta této reakce závisí na R, X, síle zásady a sterických efektech vyvolávaných aminem. Vyskytuje se zde rovnováha mezi aminovými a alkynovými ligandy a z tohoto důvodu se ligand přidává v přebytku, aby se navazovaly hlavně aminové skupiny.

Varianty

Bezměďná Sonogaširova reakce

I když měďné kokatalyzátory navyšují reaktivitu, tak jejich přítomnost může způsobit dimerizaci alkynů, čímž dochází ke Glaserovu párování, kdy se oxidací vytváří produkty homopárování derivátů acetylenu. Při provádění Sonogaširových reakcí se sloučeninami mědi je tak k zabránění těmto dimerizacím nutná nepřítomnost vzduchu. +more Byly tak vyvinuty bezměďné varianty Sonogaširova párování. Existují i jiné případy, kdy je třeba se vyhnout použití mědi, například, pokud se používají substráty, jež se mohou vázat na měď, jako jsou porfyriny.

Obrácené Sonogaširovo párování

Při obráceném Sonogaširově párování reaguje arylová nebo vinylová sloučenina s alkynylhalogenidem.

Varianty katalyzátorů

Stříbrné kokatalyzátory

V některých případech lze jako kokatalyzátor místo CuI použít stechiometrické množství oxidu stříbrného.

Niklové katalyzátory

Byla vyvinuta Sonogaširova reakce katalyzovaná niklem, při níž lze použít neaktivované alkylhalogenidy bez přítomnosti palladia, i když je stále nutný měďný kokatalyzátor.

Také bylo popsáno použití zlata (s oxidem ceričitým) jako heterogenního katalyzátoru, a to při párování fenylacetylenu s jodbenzenem.

V tomto případě probíhá katalýza na nanočásticích zlata, kde jako aktivní místo slouží Au0. Selektivita vzhledem k požadovanému produktu může být navýšena mimo jiné pomocí oxidu ceričitého (CeO2) nebo oxidu lanthanitého (La2O3).

Sonogaširovy reakce katalyzované železem se ukázaly jako poměrně levné a netoxické alternativy k palladiovým variantám. Jako katalyzátor zde funguje FeCl3 a jako zásada Cs2CO3, takže se jedná o mechanismus neobsahující palladium ani měď.

Zatímco se bezměďný mechanismus ukázal jako využitelný, tak pokusy o zapojení jiných přechodných kovů uvedených výše jako méně nákladných náhrad palladiových katalyzátorů se ukázaly jako nevyužitelné, protože docházelo ke znečišťování katalyzátorů malými množstvími palladia, což vedlo k zjištění, že tyto postupy jsou obtížně proveditelné, pokud ne nemožné.

Bylo zjištěno, že i organické a anorganické výchozí materiály mohou obsahovat dostatek palladia na to, aby došlo k párovacím reakcím.

Katalýza pomocí palladia a zlata

Byly popsány velmi účinné Sonogaširovy reakce katalyzované zlatem a palladiem u elektronově i strukturně rozmanité skupiny aryl- a heteroarylhalogenidů.

Ortogonální reaktivita této dvojice kovů vykazuje vysokou selektivitu a toleranci mnoha různých funkčních skupin. Při mechanistické studii bylo zjištěno, že v transmetalačním kroku se tvoří meziprodukt v podobě acetylidu zlata, který vstupuje do katalytického cyklu palladia.

Dendrimerní komplexy palladia

Potíže s obnovováním často nákladných katalyzátorů představují vážný nedostatek pro průmyslové využití homogenně katalyzovaných Sonogaširových reakcí. Pomocí metalodendrimerů spojují výhody homogenních a heterogenních katalyzátorů, jelikož jsou rozpustné a mají dobře určené molekulární struktury, a tak mohou být obnovovány vysrážením, ultrafiltrací nebo ultracentrifugací.

Použito bylo několik generací bidentátních fosfinových palladnatých polyaminodendritických katalyzátorů rozpuštěných v triethylaminu, které zprostředkovávaly párování aryljodidů a arylbromidů při 25 až 120 °C; u arylchloridů reakce rovněž probíhaly, ovšem výtěžnosti byly nízké.

Dendrimerní katalyzátory obvykle lze obnovit jednoduchým srážením a následnou filtrací, poté mohou být použity ještě pětkrát, než se v důsledku rozkladu dendrimeru sníží jejich aktivita. Tyto dendrimery mají záporný dendritický efekt; s nárůstem generace dendrimeru se jeho účinnost snižuje. +more Níže zobrazený obnovitelný polymerní fosfinový ligand se přippravuje metatezní polymerací s otevíráním kruhu norbornenové sloučeniny; použit byl při mědí kokatalyzované Sonogaširově reakci methylpiodobenzátu a fenylacetylenu za použití Pd(dba)2*CHCl3 jako zdroje palladia.

I přes obnovu filtrací se aktivita polymerního katalyzátoru po každém použití snižuje o 4 až 8 %.

Dusíkaté ligandy

Pyridiny a pyrimidiny dobře komplexují palladium a byly zapojeny do přípravy katalyzátorů pro Sonogaširovy reakce. Dipyrimidylpalladiový komplex znázorněný níže byl použit na bezměďná párování jod-, brom- a chlorbenzenů s fenylacetylenem za použití N-butylaminu v tetrahydrofuranu při 65 °C. +more Struktura tohoto komplexu byla popsána pomocí rentgenové analýzy.

Později bylo získáno dipyridylpalladium a použito při bezměďných Sonogaširových párováních aryljodidů a arylbromideů v N-methylpyrrolidinonu (NMP) za použití tetra-n-butylamoniumacetátu (TBAA) jako zásady za pokojové teploty. Stejný komplex byl také použit k párování aryljodidů a arylbromidů v refluxované vodě za přítomnosti vzduchu, kde byl zásadou pyrrolidin s přídavkem TBAB, i když bylo vyšší účinnosti dosaženo, když byl jako rozpouštědlo použit N-methylpyrrolidinon.

Párovací reakce dijodovaného substrátu katalyzovaná komplexem dipyridylpalladia

Komplexy palladia a N-heterocyklických karbenů

N-heterocyklické karbeny jsou jednou z nejvýznamnějších skupin ligandů při katalýze přechodnými kovy. Úspěšnost použití běžných N-heterocyklických karbenů se přičítá tomu, že jde o lepší σ-donory než jsou fosfiny, tato vlastnost je ještě výraznější u některých neobvyklých variant. +more Jako ligandy v komplexech palladia N-heterocyklické karbeny výrazně podporují stabilizaci a aktivaci prekatalyzátorů a tak se využívají v řadě organokovových homogenních katalýz, například Sonogaširových párováních.

Jako příklad neobvyklých N-heterocyklických karbenů lze uvést skupinu mezoiontových 1,2,3-triazol-5-ylidenů. Dobrými kationtovými palladiovými katalyzátory jsou například sloučeniny odvozené od PEPPSI, například iPEPPSI, jež katalyzuje bezměďné Sonogaširovy reakce, při kterých je jako jediné rozpouštědlo použita voda, za přítomnosti vzduchu, přičemž, kromě mědi nejsou přítomny ani aminy, fosfiny nebo jiné přídatné látky.

Syntetická využití

Sonogaširovy reakce jsou zahrnuty do mnoha syntetických postupů:

Alkynylace

Párování koncových alkynů s aromatickými sloučeninami je jedním z prvních využití Sonogaširových reakcí. Seznam všech takových využití by byl velmi dlouhý. +more Níže je zobrazeno využití tohoto postupu pro párování jodovaného fenylalaninu s D-biotinem pomocí in situ připraveného Pd0 katalyzátoru,které posloužilo k přípravě alkynovaného derivátu fenylalaninu pro bioanalytické účely.

Také byly popsány případy, kdy byly obě reagující sloučeniny navázány na allylové pryskyřice, kde Pd0 katalyzátor zlepšoval účinnost štěpení substrátů za následného průběhu Sonogaširovy reakce.

Alkynylace fenylalaninu

Syntéza přírodních látek

Mnoho metabolitů obsahuje alkynové nebo enynové skupiny, a tak se při syntézách řady z nich používají Sonogaširovy reakce.

Párováním aryljodidu s arylacetylenem v podobě reakce jodovaného alkoholu s tris(isopropyl)silylacetylenem vzniká alkynový meziprodukt totální syntézy benzindenoazepinového alkaloidu bulgaraminu.

Jsou známy i další případy použití aryljodidů v Sonogaširových reakcích sloužících k přípravě meziproduktů, ze kterých po cyklizaci vznikají například benzylisochinolinové nebo indolové alkaloidy.

Jako příklad lze uvést přípravu benzylisochinolinových alkaloidů (+)-(S)-laudanosinu a (-)-(S)-xylopininu. Součástí jejich syntéz jsou Sonogaširovy reakce, které vytváří uhlíkové řetězce těchto molekul.

Příprava (+)-(S)-laudanosinu a (-)-(S)-xylopininu pomocí Sonogaširova párování

Enyny a endiyny

1,3-enyny jsou významnými funkčními skupinami v biologicky aktivních sloučeninách. Lze je připravit z vinylových sloučenin a koncových alkynů stereospecifickými procesy zachovávajícími konfiguraci, jako je Sonogaširova reakce. +more Nejreaktivnějšími vinylhalogenidy při Pd0 oxidačních adicích jsou vinyljodidy, ty se také používají nejčastěji, jelikož obvykle vyžadují mírnější reakční podmínky. Jako příklady je možné uvést:.

* Párování 2-jod-prop-2-enolů s acetyleny * Příprava alk-2-ynylbuta-1,3-dienů párováním dijodidů s fenylacetylenem

Příprava alk-2-ynylbuta-1,3-dienu prostřednictvím Sonogaširovy reakce

Výroba léčiv

Díky své všestrannosti jsou Sonogaširovy reakce často zapojované do výroby mnoha sloučenin. Jedním z nich je syntéza SIB-1508Y, látky častěji nazývané altiniklin. +more Altiniklin je agonista nikotinového acetylcholinového receptoru s potenciálem léčit Parkinsonovu a Alzheimerovu nemoc, Touretteův syndrom, schizofrenii a ADHD.

Použití Sonogaširova křížového párování při výrobě SIB-1508Y

Sonogaširovu reakci lze použít na přípravu imidazopyridinů.

Příprava derivátů imidazopyridinu

Odkazy

Související články

Párovací reakce ** Křížová párovací reakce ** Castrovo-Stephensovo párování ** Heckova reakce ** Stilleova reakce ** Suzukiova reakce ** Negišiovo párování ** Kumadovo párování * Transmetalace

Externí odkazy

Reference

Kategorie:Kondenzační reakce Kategorie:Reakce vytvářející vazbu uhlík-uhlík Kategorie:Organokovová chemie Kategorie:Jmenné reakce