Cesko.wiki Aldolová reakce
Author
Albert FloresAldolová reakce je organická reakce a jeden ze způsobů tvorby vazeb mezi uhlíkovými atomy; objevili ji nezávisle na sobě roku 1869 ruský chemik Alexandr Borodin a v roce 1872 francouzský chemik Charles Adolphe Wurtz, Při této reakci vzájemně reagují dvě karbonylové sloučeniny (v původních experimentech to byly dva aldehydy) za vzniku β hydroxykarbonylového produktu, takto vzniklé látky se nazývají aldoly. Aldolové skupiny jsou součástí molekul mnoha přírodních i syntetických sloučenin. Aldolová reakce se využívá například při výrobě pentaerythritolu a léčiva na srdeční onemocnění atorvastatinu.
Při aldolové reakci se spojují dvě poměrně jednoduché molekuly za vzniku jedné složitější. Zvýšení složitosti molekuly je způsobeno tvorbou dvou nových stereocenter na α- a β uhlíku (označených hvězdičkami na níže zobrazeném obrázku) vzniklého aldolového aduktu. +more Moderní metodologie umožňuje nejen dosáhnout při aldolové reakci vysoké výtěžnosti, ale též ovlivňovat relativní a absolutní konfiguraci těchto stereocenter. Možnost selektivně vytvořit určitý stereoizomer je důležitá, protože různé stereoizomery mohou mít značně odlišné chemické a biologické vlastnosti.
Jako příklad přírodních látek obsahujících stereogenní aldolové skupiny lze uvést polyketidy; ty se v přírodě syntetizují pomocí enzymů provádějících Claisenovy kondenzace. 1,3-dikarbonylové produkty těchto reakcí mohou být různě pozměňovány za vzniku řady dalších sloučenin; pokud taková změna proběhne na karbonylu, tak se často vytvoří aldolová skupina. +more Mnohé takto vytvořené látky mají důležité biologické vlastnosti, patří k nim například imunosupresivum FK506 a antimykotikum amfotericin B. I když byla syntéza některých takových látek dříve považována za téměř nemožnou, tak je nyní lze v mnoha případech účinně syntetizovat.
Běžná adiční reakce, znázorněná na obrázku výše, spočívá v nukleofilní adici ketonenolátu na aldehyd. Vzniklý aldol může podléhat dehydratační reakci za vzniku α,β nenasycené karbonylové sloučeniny; tato reakce se nazývá aldolová kondenzace. +more Při aldolové reakci lze použít mnoho různých nukleofilů, mimo jiné enoly, enoláty a enolethery aldehydů či ketonů, a řadu dalších karbonylových sloučenin; elektrofilem je zde obvykle aldehyd nebo keton. Pokud jsou nukleofil a elektrofil rozdílné látky, reakce se nazývá zkřížená aldolová reakce, pokud jde o stejné látky, tak je reakce aldolovou dimerizací.
Mechanismy
Aldolová reakce může proběhnout dvěma zcela odlišnými mechanismy; při prvním jsou karbonylové sloučeniny převedeny na enoly či enolethery, ty mají nukleofilní α uhlík a dále reagují s protonovanými karbonylovými sloučeninami, například protonovanými aldehydy - v tomto případě jde o enolový mechanismus. Karbonylové sloučeniny mohou být také deprotonovány na enoláty, které jsou mnohem nukleofilnější než enoly a enolethery, a mohou přímo reagovat s elektrofilem (což je zde obvykle aldehyd, jelikož aldehydy jsou výrazně reaktivnější než ketony) - pak jde o enolátový mechanismus.
Za určitých podmínek může dojít ke kondenzaci, čemuž se však dá zabránit použitím vhodných činidel (například diisopropylamidu lithného, což je silná zásada, v THF) a provedením reakce při nízké teplotě. I když aldolová reakce probíhá téměř úplně a je nevratná, tak jsou izolované aldoly náchylné k zásadami indukovaným zpětným reakcím.
Enolový mechanismus
Při kyselé katalýze je úvodním krokem reakčního mechanismu tautomerizace karbonylové sloučeniny na enol. Kyselina slouží nejen jako katalyzátor tautomerizace, ale i jako aktivátor karbonylové skupiny další molekuly prostřednictvím protonace, díky čemuž je tato skupina značně elektrofilní. +more Enol má na α uhlíku nukleofilní centrum, což mu umožňuje reagovat s karbonylovou sloučeninou za vzniku aldolu po následné deprotonaci; ten se poté často dehydratuje za vzniku nenasycené karbonylové sloučeniny.
Enolátový mechanismus
Pokud je katalyzátorem aldolové reakce zásada jako například hydroxid nebo alkoxid, pak tato reakce začíná nukleofilním atakem rezonančně stabilizovaného enolátu na karbonylovou skupinu další molekuly, přičemž se vytváří alkoxidová sůl aldolu. Následně vznikne samotný aldol, jenž opět může být dehydratován na nenasycenou karbonylovou sloučeninu.
I když někdy stačí pouze katalytická množství zásady, tak je častěji třeba použít stechiometrické množství silné zásady, jako je například diisopropylamid lithný nebo hexamethyldisilazid sodný. V tomto případě je tvorba enolátu nevratná a aldol nevznikne, dokud není alkoxidová sůl protonována v odděleném reakčním kroku.
Zimmermanův-Traxlerův model
V roce 1957 Howard Zimmerman a M. D. +more Traxler oznámili, že při některých aldolových reakcích vznikají „šestičlenné přechodné stavy s židličkovou konformací“, tento model byl později nazván Zimmermanův-Traxlerův model. Z E-enolátů vznikají anti izomery, zatímco ze Z-enolátů se tvoří syn produkty; selektivita je způsobena přednostním umísťováním substituentů do ekvatoriálních poloh vzhledem k šestičlennému cyklu a podporuje ji také tendence molekul vyhnout se syn-pentanovým interakcím.
V praxi tomuto modelu odpovídají jen některé kovy, mimo jiné lithium, v některých případech se tak stereochemie produktů nedá předvídat.
Stereoselektivita
Aldolová reakce je obzvláště výhodná, jelikož při jedné reakci vznikají dvě stereogenní centra. K určení stereochemie na α- a β uhlíku se zde používá označování syn/anti.
Geometrie enolátů
Míra stereoindukce se u E- a Z enolátů příliš neliší. Každá z možných geometrií alkenu vede převážně k tvorbě jednoho ze dvou stereoizomerů výsledného produktu, z E alkenu vznikají anti- a ze Z alkenu syn produkty:
Tvorba anti aldolu z E enolátu
Tvorba syn aldolu ze Z enolátu
Vliv kationtů v enolátu
Kation v molekule enolátu může značně ovlivňovat míru stereoselektivity aldolové reakce; často se takto používá bor, jelikož je u něj vazba výrazně kratší než u kovů jako jsou lithium, hořčík a hliník.
Například vazba B-C má délku kolem 145 pm a vazba B-O okolo 155 pm, zatímco vazba kov-kyslík má většinou délku 190 až 220 pm a vazba kov-uhlík 200 až 220 pm. Použití boru místo kovu „utáhne“ přechodný stav a zvýší stereoselektivitu reakce. +more U výše zobrazené reakce je při použití lithného enolátu poměr syn:anti přibližně 80:20, zatímco při použití dibutylboritého enolátu má tento poměr hodnotu 97:3.
Important
Evansova oxazolidinonová metoda
U moderních organosyntetických metod se vyžaduje příprava látek v enantiomerně čisté podobě. Jelikož aldolová reakce vytváří dvě stereocentra, tak mohou vzniknout až čtyři stereoizomery.
Tvorba stereoizomerů při aldolové reakci
Bylo vyvinuto několik způsobů ovlivňování relativní (například syn/anti) i absolutní (například R/S) stereochemie.
Čtyři možné stereoizomery vzniklé po aldolové reakci
Často používanou metodou je Evansova acylová oxazolidinonová metoda, kterou vyvinul na přelomu 70. a 80. +more let 20. století David Evans se svými spolupracovníky. Postup spočívá v tvorbě chirálního enolátu s využitím chirálního pomocníka. Předem vytvořená chiralita v pomocné molekule se prostřednictvím diastereoselektivní aldolové reakce přenáší na aldolový adukt. Po odstranění chirálního pomocníka vzniká konečný produkt.
U této metody je chirálním pomocníkem oxazolidinon a vzniklá karbonylová sloučenina je imidem. Řada oxazolidinonů je dostupná v obou enantiomerních formách. +more Enantiomerně čisté oxazolidinony se vyrábějí ve dvou krocích z aminokyselin, obvykle edukcí za přítomnosti borohydridu, po níž následuje kondenzace či cyklizace vzniklého aminoalkoholu pomocí esteru kyseliny uhličité.
Často se provádí acylace oxazolidinonu. Z enoláty, z nichž vznikají syn produkty, lze připravit enolizací řízenou borem.
Evansovou metodou nelze účinně získat anti aldolové adukty. I přes nákladnost a možnost vytvářet pouze syn adukty se tato metoda díky své snadnosti a univerzálnosti velmi často.
Při vytvoření imidu lze vytvořit syn- i anti produkty. Je možné provést syn selektivní i anti selektivní reakci.
U syn selektivních reakcí vznikají při použití obou enolizačních metod Z produkty, jak se dá očekávat, stereochemii produktů ovšem ovlivňuje spíše methylové stereocentrum než chiralita oxazolidinonu.
Vnitromolekulární aldolová reakce
Příklad vnitromolekulární aldolové reakce Vnitromolekulární aldolová reakce je vzájemná kondenzační reakce dvou aldehydových nebo ketonových skupin uvnitř jedné molekuly; při takové reakci vznikají α,β nenasycené ketony či aldehydy s pěti- nebo šestičlennými cykly. +more Jedná se o významný způsob tvorby vazeb mezi uhlíkovými atomy u organických sloučenin s cyklickými řetězci. Jako příklad lze uvést reakci hexan-2,5-dionu v zásaditém prostředí (sloučenina A na následujícím obrázku), kdy se tato látka cyklizuje při vnitromolekulární aldolové reakci za vzniku 3-methylcyklopent-2-en-1-onu (sloučeniny B).
Mechanismus této reakce zahrnuje tvorbu enolátového meziproduktu a vnitromolekulární nukleofilní adici. Hydroxid nejprve způsobí odštěpení α vodíku na šestém uhlíku, čímž se vytvoří enolát. +more Následně v důsledku nukleofilního ataku enolátu na druhý ketonový uhlík vznikne vazba uhlík-uhlík mezi druhým a šestým uhlíkem. Nakonec je reakční směs zahřívána a odštěpením molekuly vody se vytvoří cyklický α,β nenasycený keton.
Vnitromolekulární aldolová reakce při totální syntéze (+) wortmanninu
Vnitromolekulární aldolové reakce se často provádějí při totálních syntézách řady přírodních látek, nejčastěji u alkaloidů a steroidů. Příkladem může být níže zobrazená syntéza (+) wortmanninu:
Další varianty
Moderní metodologie umožňuje provést značné množství různých variant aldolové reakce, často s využitím katalytických množství chirálních ligandů. Pokud se při reakci použije malé množství enantiomerně čistých ligandů za účelem tvorby enantiomerně čistých produktů, tak se reakce často označuje jako „asymetrická“; lze použít mnoho různých katalyzátorů a pomocí nich provádět asymetrické aldolové reakce.
Acetátová aldolová reakce
Hlavním omezením výše popsaného využití chirálních pomocníků je nemožnost selektivní reakce u N-acetylimidů. Jednou z možností vyřešení tohoto problému je použití thioetheru. +more V této reakci je nukleofilem enolát boru vzniklý z dibutylbortriflátu (nBu2BOTf), zásadou je N,N-diisopropylethylamin. Thioether se odstraní ve druhém kroku redukcí Raneyovým niklem.
Mukaiyamova aldolová reakce
Mukaiyamova aldolová reakce je nukleofilní adice silylenoletheru na aldehyd katalyzovaná Lewisovou kyselinou jako je například fluorid boritý nebo chlorid titaničitý. Tato reakce neprobíhá podle Zimmermanova-Traxlerova modelu.
Byla popsána asymetrická metoda Mukaiyamovy aldolové reakce za použití silylketenacetalu, která se vyznačuje vysokou enantioselektivitou a možností použít řadu různých substrátů. Při tomto postupu se pracuje s nerozvětvenými alifatickými aldehydy, které jsou často pro asymetrické procesy příliš slabými elektrofily.
Organokatalytická aldolová reakce
Byla vyvinuta varianta aldolové reakce, při níž se jako katalyzátor používají chirální sekundární aminy. Tyto aminy vytváří reakcí s ketony enaminové meziprodukty, které následně mohou reagovat enantioselektivně. +more s vhodnými aldehydovými elektrofily. Amin reaguje s karbonylovou sloučeninou za vzniku enaminu, který je nukleofilem, a z produktu se následně uvolní původní amin, který je tedy katalyzátorem. Často používaným aminem je zde prolin.
Výše zobrazená reakce se nazývá Hajosova-Parrishova reakce. U této reakce je potřeba pouze katalytické množství prolinu (3 molární %). +more Nedochází zde k nechirálním vedlejším reakcím, jelikož jsou enaminové meziprodukty mnohem silnějšími nukleofily než ketoenoly, ze kterých vznikly. Tímto způsobem lze provádět enantioselektivní reakce bez použití přechodných kovů, které mohou být toxické nebo drahé.
Aldolové reakce katalyzované prolinem nevykazují nelineární jevy (enantioselektivita produktů přímo souvisí s enantiomerní čistotou katalyzátoru). Kombinací izotopového značkování a studií provedených pomocí metod výpočetní chemie bylo zjištěno, že mechanismus takovýchto reakcí je následující:
Biologické aldolové reakce
Aldolovými reakcemi probíhajícími v živých organismech jsou například štěpení fruktóza-1,6-bisfosfátu na dihydroxyaceton a glyceraldehyd-3-fosfát během glykolýzy, enzymem katalyzujícím reakci je aldoláza A (fruktóza-1,6-bisfosfátaldoláza).
V glyoxylátovém cyklu, probíhajícím u rostlin a některých prokaryot, vzniká z isocitrátu působením isocitrátlyázy glyoxylát a sukcinát. Dochází zde k deprotonaci hydroxylu, po níž se isocitrát rozštěpí aldolovou reakcí, která je mechanisticky podobná výše uvedené reakci v glykolýze.