Nekroptóza

Nekroptóza je typ buněčné smrti nezávislé na kaspázách. Buněčná smrt jako taková je přirozený jev, jehož výsledkem je nevratné ukončení funkcí buňky, jako jsou růst, dělení a metabolická homeostáza. Nekroptóza se řadí mezi geneticky regulované typy buněčné smrti, která zároveň vykazuje znaky buněčné smrti nekrotické. Nekroptóza hraje důležitou roli v některých lidských onemocněních.

Zařazení nekroptózy

Buněčné typy smrtí se historicky dělí do dvou kategorií, a to na ty, které jsou regulovány geneticky a na ty, ke kterým dochází vlivem okolností a nejsou řízeny geneticky. Do první kategorie spadá apoptóza, do druhé kategorie řadíme nekrózu. +more Při apoptóze dochází k aktivaci cysteinových proteáz a endonukleáz bez porušení integrity plazmatické membrány buňky. Pro apoptózu je typické zmenšení objemu cytosolu, kondenzace chromatinu a fragmentace DNA. Naproti tomu nekróza je charakteristická ztrátou energického náboje, zvětšením objemu buňky a poškozením plazmatické membrány, což vede k vylití obsahu buňky do extracelulárního prostoru, jež může vést ke vzniku lokálního zánětu a poškození okolních tkání.

Nicméně se časem ukázalo, že toto rozdělení není dostačující, protože byly objeveny typy buněčných smrtí vykazující jak znaky apoptózy, tak zároveň i znaky nekrózy. Nekroptózu spolu s dalšími typy buněčných smrtí jako například parthanatos, feroptózu a pyroptózu řadíme do kategorie buněčných smrtí zahrnujících i apoptózu zvanou regulované buněčné smrti.

Znaky nekroptózy

Nekroptóza vykazuje některé znaky jako nekróza. Dochází například ke zvětšení objemu organel, prasknutí plazmatické membrány, lýze buňky a vylití obsahu buňky do extracelulárního prostoru a uvolnění DAPMs, což může vést k rozvoji zánětu. +more Nekroptóza je stejně jako nekróza typem buněčné smrti, který podporuje rozvoj zánětu. Právě vylitím obsahu buňka může aktivovat makrofágy.

Indukce a regulace nekroptózy

Nekroptóza může být indukována řadou signálů, jako například ligandy smrti, což jsou FAS, TNF receptor 1, receptor pro IFN, Toll-like receptory (TLR) a intracelulárními molekulami schopnými vázat RNA a DNA.

Nekroptóza je pozitivně regulována například protein kinázou interagující s receptorem 1 a 3 (receptor-interacting protein kinese, RIPK1 a RIPK3) a kinázou ze smíšené linie s doménou podobnou pseudokinázám (mixed-lineage kinase domain-like pseudokinase, MLKL), které spolu vytvářejí nekrozóm. Nejprve dochází k uvolnění ubikvitinu z RIPK1 pomocí cylindromatózního proteinu (CYLD). +more Poté RIPK1 interaguje s RIPK3. RIPK3 poté fosforyluje MLKL, který po fosforylaci oligomerizuje. Oligomerizace MLKL vede k prasknutí plazmatické membrány, lýze buňky a uvolnění DAMPs do extracelulárního prostoru. Je to způsobeno tím, že MLKL po fosforylaci změní svou konformaci a odhalí se aminokyselinová doména, která vytvoří v plazmatické membráně pór tím, že interaguje s negativně nabitými fosfolipidy. Právě toto vytvoření póru v plazmatické membráně vede k lýzi buňky. Negativně je nekroptóza regulována kaspázou 8.

O tom, zda proběhne apoptóza nebo nekroptóza, rozhoduje přítomnost kaspázy 8 a inhibitorů apoptózy. Například protein cIAPs má vliv na ubikvitinylaci RIPK1 a jeho degradaci a kaspáza 8 zprostředkovává proteolytické štěpení RIPK1 s RIPK3. +more Nedostatek kaspázy 8 a cIAP podporuje proces nekroptózy tím, že nedochází k proteolytickému štěpení RIPK1 a RIPK3 a navázání ubikvitinu na RIPK1.

Nekroptóza a onemocnění

Nedávné studie provedené na zvířecích modelech prokázaly, že hlavními hráči účastnící se šíření poranění jsou RIPK3 a MLKL. Dále se dají využít jako markery závažnosti onemocnění a toho, že se onemocnění zhoršuje. +more Roli hraje především v těch onemocněních, jejichž patogeneze je založena na zánětlivých procesech. Příkladem může být ateroskleróza, ischemie myokardu, sepse, zánětlivé onemocnění střev a neurodegenerativní onemocnění. Například molekuly spojené se vznikem aterosklerózy stimulují expresi genů pro RIPK3 a MLKL, čímž podporují proces nekroptózy. Dále k nekroptóze dochází při akutních a chronických plicních onemocněních, onemocněních ledvin, jater a srdce, při rakovině a mrtvici. Hraje roli také v autoimunitních chorobách a může přispět k patogenezi dědičných onemocnění, jako například Duchennovy svalové dystrofie. Na druhou stranu je nekroptóza využívána přirozenou složkou imunitního systému při infekčních onemocněních k rychlejší eliminaci buněk infikovaných patogeny.

Reference

Kategorie:Cytologie Kategorie:Buněčná smrt Kategorie:Patologie