Nicolaouova totální syntéza taxolu

Nicolaouova totální syntéza taxolu z hlediska výchozích látek

Nicolaouova totální syntéza taxolu je způsob totální syntézy taxolu, kterou vyvinul se svými spolupracovníky +more_Nicolaou'>K. C. Nicolaou v roce 1994. Taxol je významným léčivem, ovšem také velmi drahým, protože se získává z vzácného zdroje, kterým je tis západoamerický (Taxus brevifolia).

Tento postup je jedním z několika způsobů syntetické výroby taxolu; existují i další syntézy, například Holtonova, což je lineární syntéza vycházející z borneolu, Danishefského, kde je výchozí látkou Wielandův-Miescherův keton, a Wenderova začínající pinenem.

Nicolaouova syntéza je konvergentní, protože se výsledná molekula vytváří ze tří předpřipravených bloků. Dvěma hlavními částmi jsou cyklohexenové kruhy A a C propojené dvojicí krátkých můstků za tvorby osmičlenného kruhu (kruhu B). +more Třetí předem vytvořenou částí je amidový řetězec. Kruh D je oxetan napojený na kruh C. Klíčovými přeměnami jsou při této syntéze Shapirova reakce a pinakolové párování.

Syntéza byla uveřejněna v roce 1995 ve čtveřici článků.

Retrosyntéza

Taxol vzniká tvorbou esterových vazeb z diolu 7. 2. +more Tento diol se vytváří z karbonátu 6. 3 adicí fenyllithia. Oxetanový kruh sloučeniny 6. 3 byl získán SN2 reakcí mesylátu odvozeného od acetalu 4. 9. Kruh B se uzavřel McMurryovou reakcí dialdehydu 4. 8, odvozeného od aldehydu 4. 2 a hydrazonu 3. 6 Shapirovou reakcí.

Na následujícím obrázku je znázorněno, že aldehyd i hydrazon použité v Shapirove reakci byly vytvořeny Dielsovými-Alderovými reakcemi.

Syntéza kruhu C

Syntéza kruhu C začíná Dielsovou-Alderovou reakcí dienu 1. 3 a dienofilu 1. +more1 za přítomnosti fenylboronové kyseliny (1. 2), kde po přidání 2,2-dimethylpropan-1,3-diolu vznikl pětičlenný lakton 1. 8 se 62% výtěžností. Po navázání terc-butyldimethylsilyletherů (sloužících jako chránicí skupiny) na hydroxyly proběhne redukce esteru hydridem lithnohlinitým a selektivní oddělení chránicí skupiny ze sekundárního hydroxylu za tvorby laktondiolu 1. 11. Tento lakton je hydratován 1. 9 a izoluje se meziprodukt 1. 10.

Laktondiol 2. 1 je po navázání chránicí skupiny selektivně redukován hydridem lithnohlinitým na triol 2. +more4. Tento triol je po přeměně na acetonid oxidován na aldehyd pomocí ruthenistanu tetrapropylamonného a N-methylmorfolin-N-oxidu. Aldehyd 2. 6 slouží jako výchozí látka pro syntézu kruhu B (Syntézy kruhů - obrázek 4, sloučenina 4. 2).

Syntéza kruhu A

Syntéza kruhu A začíná Dielsovou-Alderovou reakcí dienu 3. 1 s 2-chlorakrylonitrilem 3. +more2, jejímž produktem je derivát cyklohexenu 3. 3 s již hotovou regioselektivitou. hydrolýzou kyanochloroskupiny a současným odštěpením acetátové skupiny vzniká hydroxyketon 3. 4. Hydroxylová skupina je ochráněna jako terc-butyldimethylsilylether (3. 5). V rámci přípravy na Shapirovu reakci se tento keton přemění na hydrazon 3. 6.

Syntéza kruhu B

Stereochemie adice na 4.2; převládá reakce na Re straně.

Spojením kruhů A a C se vytváří osmičlenný kruh B. Jedno ze spojení se vytvoří nukleofilní adicí vinyllithné sloučeniny na aldehyd a druhé pinakolovým párováním dvou aldehydů.

Shapirovou reakcí vinyllithné sloučeniny odvozené od hydrazonu 4. 1 s aldehydem 4. +more2 vznikne první spojení vytvářející kruh B. Stereoselektivita 4. 3 je pravděpodobně způsobena interakcemi vyvolávanými Si stranou, protože se nachází blízko axiální methylové skupiny. Epoxidační reakcí s vanadylacetylacetonátem se alken 4. 3 změní na epoxid 4. 4, jenž po redukci hydridem lithnohlinitým utvoří diol 4. 5. Tento diol se poté ochrání jako karbonátový ester 4. 6. Oddělí se silyletherové skupiny a diol 4. 7 je zoxidován N-methylmorfolin-N-oxidem a ruthenistanem tetrapropylamonným na dialdehyd 4. 8. V posledním kroku této části syntézy proběhne pinakolové párování za přítomnosti chloridu titanitého a slitiny zinku s mědí, jehož produktem je diol 4. 9.

Rozlišení

V této části syntézy se vytvořil racemický meziprodukt. Získání potřebného enantiomeru se dosáhne acylací allylového alkoholu 4. +more9 (1S)-(−)-kamfanchloridem a 4-dimethylaminopyridinem, čímž vzniknou dva diastereomery, jež jsou následně od sebe odděleny sloupcovou chromatografií a potřebný enantiomer se odizoluje reakcí diastereomerů roztokem hydrogenuhličitanu draselného v methanolu.

Syntéza kruhu D

Enantiomer allylalkoholu získaný rozlišením 5. 1 se acetyluje acetanhydridem a 4-(dimethylamino)pyridinem v chlormethanu za vzniku monoacetátu 5. +more2; tato reakce probíhá pouze na allylalkoholu a sousední hydroxyl se neacetyluje. Alkohol 5. 2 se poté oxiduje ruthenistanem tetrapropylamonným a N-methylmorfolin-N-oxidem na keton 5. 3. Alken se hydroboruje v tetrahydrofuranu. Oxidací peroxidem vodíku za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného vznikne alkohol 5. 4 s 35% celkovou výtěžností a 15% výtěžností potřebného regioizomeru. Odstraněním acetonidu se následně vytvoří triol 5. 5, který je monoacetylován na acetát 5. 6. Benzylová skupina je odstraněna a nahrazena triethylsilylovou. Diol 5. 7 se selektivně aktivuje methansulfonylchloridem a 4-(dimethylamino)pyridinem na mesylát 5. 8, s výtěžností 78 %.

Acetylová skupina u 6. 1 se odstraní za tvorby primárního alkoholu 6. +more2. Taxolový kruh (D) se naváže vnitromolekulární nukleofilní substitucí na oxetan 6. 3. Po acetylaci se použije fenyllithium k otevření kruhu karbonátu za vzniku alkoholu 6. 5. Allylovou oxidací pyridiniumchlorchromátem, octanem sodným a křemelinou se vytvoří keton 6. 6, jenž se redukuje tetrahydridoboritanem sodným na sekundární alkohol 6. 7.

Navázání vedlejšího řetězce

Odžimův laktam 7. 1 reaguje s alkoholem 7. +more2 za přítomnosti bis(trimethylsilyl)amidu sodného jako zásady; zde použitým alkoholem je triethylsilylether přírodní sloučeniny baccatinu III, podobná sloučenina 10-deacetylbaccatin III, se vyskytuje v tisu červeném s koncentrací v listech okolo 1 gramu na kilogram.

Odstraněním triethylsilylové chránicí skupiny vznikne taxol.

Příprava prekurzorů

Dienofil pro tvorbu kruhu C

Ethylester kyseliny propionové (1) je bromován a poté přeměněn na Wittigovo činidlo reakcí s trifenylfosfinem. Aldehyd 6 se vytvoří z allylalkoholu (4) navázáním terc-butyldifenylsilyletherové skupiny (5) a následnou ozonolýzou. +more Wittigovo činidlo 3 a aldehyd 6 se zúčastní Wittigovy reakce za vzniku nenasyceného esteru 7, z něhož se odštěpí chránicí skupina, čímž vznikne dienofil 8.

600px

Příprava dienu pro tvorbu kruhu A

Aldolovou kondenzací acetonu a ethylacetacetátu vzniká β-ketoester 3. Grignardovou reakcí se zapojením methylmagnesiumbromidu se vytvoří alkohol 4, u něhož proběhne kysele katalyzovaná eliminace za vzniku dienu 5. +more Redukcí a acylací se poté vytvoří dien 7.

500px

Chránicí skupiny

Ac (acetyl)

Navázání: Acetanhydrid, pyridin, 4-(dimethylamino)pyridin, dichlormethan

Odstranění: uhličitan draselný v methanolu vodě

Brání mesylaci primárního kyslíku u 5.8.

Acetonid

Navázání: 2,2-dimethoxypropan, kyselina kamforsulfoová a dichlormethan

Odstranění: kyselina chlorovodíková, methanol, voda, diethylether

Ochrana vicinálního diolu 2.4 umožňuje selektivně oxidovat hydroxylovou skupinu alkoholu 2.5 na aldehyd 2.6. Acetonid byl odštěpen až později během přípravy uzavírání kruhu D.

Bn (benzyl)

Navázání: hydrid draselný, jodid tetra-n-butylamonný a benzylbromid

Odstranění: Vodík, Pd(OH)2/C

Sekundární alkohol 2. 2 byl ochráněn jako benzylether a tak mohla být provedena redukce laktonu 2. +more3. Benzyl byl odstraněn později při tvorbě alkoholu 5. 7, který byl zpětně ochráněn jako triethylsilylether.

Karbonátový ester

Navázání: Hydrid draselný, fosgen

Odstranění: Fenyllithium otevírá kruh karbonátu za vzniku alkoholu 6.5.

Ochrana zde usnadňuje tvorbu diolu 4.9 pinakolovým párováním a rovněž brání oxidaci při tvorbě dialdehydu 4.8.

Navázání: terc-butyldifenylsilylchlorid, imidazol a dimethylformamid

Odstranění: tetra-n-butylamoniumfluorid

Primární alkohol 2.1 byl ochráněn v rámci přípravy redukce laktonu v 2.3. Po odstranění chránicí skupiny před pinakolovým párováním se vytvořil diol 4.7.

TBS (terc-butyldimethylsilyl) [1]

Navázání: terc-butyldimethylsilyltriflát, lutidin, 4-(dimethylamino)pyridin a dichlormethan

Odstranění: kyselina kamforsulfonová, dichlormethan, methanol.

Sekundární hydroxyl u 1.8 byl chráněn současně s terciárním hydroxylem.

TBS (terc-butyldimethylsilyl) [2]

Navázání: terc-butyldimethylsilyltriflát, lutidin, 4-(dimethylamino)pyridin a dichlormethan

Odstranění: kyselina kamforsulfonová

Ochrana terciárního hydroxylu u 1.8 byla nutná k dosažení selektivní ochrany dalších hydroxylů na kruhu C.

TBS (terc-butyldimethylsilyl) [3]

Navázání: dichloromethan, imidazol a terc-butyldimethylsilylchlorid

Odstranění: tetra-n-butylamoniumfluorid

Ochrana hydroxylové skupiny v 3.4 umožnila vstup ketonu do Shapirovy reakce vytvářející vinyllithnou sloučeninu 3.7.

TES (triethylsilyl) [1]

Navázání: Triethylsilylchlorid a pyridin

Odstranění: hydrolýza kyselinou fluorovodíkovou, pyridinem a tetrahydrofuranem

Ochrana druhé hydroxylové skupiny v 5.7 je nezbytná pro umožnění navázání řetězce na alkohol 7.2

TES (triethylsilyl) [2]

Navázání: tvorba Odžimova laktamu

Odštěpení: Hydrolýza kyselinou fluorovodíkovou a pyridin

Chráněná je sekundární alkoholová skupina Odžimova laktamu 7.1 během reakce s alkoholem 7.2 při navazování vedlejšího řetězce.

Odkazy

Reference

Související články

Totální syntéza taxolu * Danishefského totální syntéza taxolu * Holtonova totální syntéza taxolu * Kuwadžimova totální syntéza taxolu * Mukaijamova totální syntéza taxolu * Wenderova totální syntéza taxolu

Externí odkazy

[url=http://www.synarchive.com/syn/57]Nicolaou Taxol Synthesis @ SynArchive.com[/url] * [url=http://www.bris.ac.uk/Depts/Chemistry/MOTM/taxol/taxol2.htm]Taxol in dynamic 3D[/url]

Kategorie:Totální syntéza Kategorie:Taxany