Totální syntéza strychninu

Model molekuly strychninu vytvořený na základě dat z rentgenové krystalografie

Totální syntéza strychninu je označení pro různé posloupnosti chemických reakcí vedoucích k umělé syntéze strychninu. První takový postup popsal Robert Burns Woodward v roce 1954.

Rozvoji metod určování struktury molekul započal s izolací strychninu z kulčiby hořké (Strychnos ignatii), kterou provedli Pierre Joseph Pelletier a Joseph Bienaimé Caventou v roce 1818. Hlavní podíl na tom měli Robert Robinson, který na toto téma vydal přes 250 článků, a Hermann Leuchs se 125 články vydanými v rozmezí 40 let. +more Robinson získal v roce 1947 Nobelovu cenu za chemii za výzkum alkaloidů, včetně strychninu.

Proces určování chemické struktury byl zakončen v roce 1946 a potvrzen roku 1947. Pomocí rentgenové krystalografie byla mezi roky 1947 a 1951 určena absolutní konfigurace, o což se zasloužili Johannes Martin Bijvoet a J. +more H. Robertson.

Robert Burns Woodward vydal v roce 1954 kratší (obsahující pouze 3 strany) a v roce 1963 delší (obsahující 42 stran) poznámku k syntéze strychninu.

Způsoby přípravy strychninu Vývoj řady z nich trval několik roků. +more U některých vznikají chirální a u jiných racemické produkty. .

Mnoho dalších postupů popsali Philip Magnus, Larry E. Overman, Martin E. +more Kuehne, V. H. Rawal, Joan Bosch, Peter C. Vollhardt, Miwako Mori, Masakatsu Shibasaki, Li, T. Fukujama Christopher D. Vanderwal a David W. C. MacMillan. Je také znám syntetický (+)-strychnin. Syntézy racemátu byly zveřejněny v letech 2007 a 2010.

V roce 1963 citoval Woodward tvrzení Roberta Robinsona, že jde o z hlediska velikosti molekuly o nejsložitější látku, která je známa.

Struktura

:Číslování částí molekuly strychninu

Molekula strychninu má souhrnný vzorec C21H22N2O2, se sedmi kruhy v indolinovém systému. Obsahuje terciární amin, karboxamid, alken a ether. +more Rovněž vykazuje chiralitu, jelikož má 6 asymetrických atomů uhlíku, jeden z nich je kvartérní.

:Funkční skupiny strychninu

Woodwardova syntéza

Syntéza kruhů II a V

Kruh II byl vytvořen pomocí Fischerovy syntézy indolů z fenylhydrazinu 1 a acetoveratronu, látky odvozené od acetofenonu, 2 (katalyzátorem byla kyselina polyfosforečná) za vzniku 2-veratrylindolu 3. Veratrylová skupina brání dalším elektrofilním substitucím do polohy 2 a současně se stává součástí molekuly strychninu. +more Mannichovou reakcí s formaldehydem a dimethylaminem se vytvořil gramin 4. Alkylací jodmethanem vznikla kvartérní amonná sůl, která podstoupila nukleofilní substitucční reakci s kyanidem sodným na nitril 5, který byl redukován tetrahydridohlinitanem lithným na tryptamin 6. amino-karbonylovou kondenzací s ethylesterem kyseliny glyoxalové za tvorby iminu 7. Reakcí tohoto iminu s tosylchloridem (TsCl) v pyridinu se vytvořila N-tosylová sloučenina 8 obsahující uzavřený řetězec. Tato sloučenina by měla tvořit diastereomerní pár, byla však zjištěna tvorba pouze jednoho diastereomeru, i když nebylo zjišťováno, kterého. Takto vzniklá dvojná vazba se zredukovala tetrahydridoboritanem sodným na indolin 9.

:Soubor:Strychnine Woodward 1954 start.svg

Syntéza kruhů III a IV

Indolin 9 byl acetylován za tvorby N-acetylu 10 anhydridem kyseliny octové v pyridinu, přičemž se provedlo otevření kruhu na veratrylové skupině pomocí ozonu v roztoku kyseliny octové za vzniku mukonátu 11 (umožněného methoxidovými skupinami, dodávajícími dva elektrony). Odštěpením acetylu a hydrolýzou esteru kyselinou chlorovodíkovou v methanolu vznikl pyridonový ester 12 a izomerizaci exocyklické dvojné vazby na endocyklickou (přičemž zaniklo jedno asymetrické centrum). +more Následným působením jodovodíku a červeného fosforu byla odstraněna tosylová skupina a zbývající esterové skupiny se přeměnily na dikarboxylovou kyselinu 13. Acetylací a esterifikací v diazomethanu vznikl acetylový diester 14, jenž následně vstoupil do Dieckmanovy kondenzace s methoxidem sodným v methanolu, čímž vznikl enol 15.

:Soubor:Strychnine Woodward part 2.svg

Syntéza kruhu VII

K odstranění alkoholové skupiny na C15 byl enol 15 přeměněn na tosylát 16, reakcí s tosylchloridem v pyridinu, a následně pomocí benzylthiolátu sodného převeden na thioester 17; ten byl poté redukován na nenasycený ester 18 vodíkem za přítomnosti Raneyova niklu. Další redukcí vodíkem, katalyzovanou palladiem na uhlíku se vytvořil nasycený ester 19. +more Alkalickou hydrolýzou tohoto esteru došlo k epimerizaci na C14.

:Soubor:Strychnine Woodward part 3.svg

Tato sloučenina již byla popsána ve studiích rozkladu strychninu. Do tohoto okamžiku byly všechny meziprodukty racemické, zde byla chiralita zavedena chirálním rozlišením s použitím chinidinu.

Uhlík C20 se do řetězce dostal působením acetanhydridu, který vytvořil enolacetát 21. Následně se utvořil volný aminoketon 22 hydrolýzou s využitím kyseliny chlorovodíkové. +more Kruh VII u meziproduktu23 byl uzavřen oxidací oxidem seleničitým, což bylo opět provázeno epimerizací na C14.

:Soubor:Strychnine Woodward part 4.svg

Tvorbu 21 lze provést posloupností acylace, deprotonace, přesmyku s oddělením oxidu uhličitého a opětovné acylace:

:Soubor:Strychnine total synthesis enol acetate formation.svg

Syntéza kruhu VI

Diketon 23 reagoval s acetylidem sodným za vzniku alkynu 24. Tato sloučenina se zredukovala na alkohol 25 pomocí Lindlarova katalyzátoru a pomocí hydridu lithnohlinitého došlo k odstranění ketonové skupiny u 26. +more Pokračovalo se allylovým přesmykem na alkohol 27 (isostrychnin) za účasti roztoku bromovodíku v kyselině octové a hydrolýzy kyselinou sírovou. V posledním kroku k získání (−)-strychninu 28 sloučenina 27 reagovala s ethanolovým roztokem hydroxidu draselného, což vedlo k přesmyku na dvojné vazbě C12-13 a uzavření kruhu konjugovanou adicí hydroxylového aniontu.

:Soubor:Strychnine Woodward part 5.svg

Magnusova syntéza

Při Magnusově syntéze byl nejprve připraven jeden z produktů rozkladu strychninu, který lze získat několika kroky z jiného produktu rozkladu, nazývaného Wielandův-Gumlichův aldehyd. V závěrečné části byl z této sloučeniny vytvořen strychnin.

Overmanova syntéza

Larry E. +more Overman použil v roce 1993 jako výchozí látku chirální derivát cyklopentenu získaný enzymatickou hydrolýzou cis-1,4-diacetoxycyklopent-2-enu. V několika krocích jej přeměnil na trialkylstannan 2, který poté reagoval s aryljodidem 1 ve Stilleově reakci za přítomnosti oxidu uhelnatého, katalyzátory byly tris(dibenzylidenaceton)dipalladium a trifenylarsan. Sloučenina 3 byla přeměněna na epoxid reakcí s terc-butylhydroperoxidem, potom se karbonylová skupina změnila na alkenovou s využitím Wittigovy reakce Ph3P=CH2 a následně proběhla hydrolýza triisopropylsilylu (TIPS) tetra-n-butylamoniumfluoridem a její náhrada trifluoracetamidem (NH2COCF3) s využitím hydridu sodného (NaH) (4). Cyklizací pomocí NaH následně vedla k otevření epoxidového kruhu a trifluoracetylová skupina byla odstraněna hydroxidem draselným za vzniku azabicyklooktanu 5.

:Soubor:Strychnine Overmars 1993 start.svg

Důležitým krokem byla aza-Copeova-Mannichova reakce spuštěná aminkarbonylovou kondenzací za použití formaldehydu, kde se kvantitativně vytvořila sloučenina 6:

:Soubor:Strychnine overmars 1993 aza Cope.svg

V závěrečné části byl získán strychnin skrz Wielandův-Gumlichův aldehyd (10):

:Soubor:Strychnine Overmars 1993 part 1.svg

Meziprodukt 6 podstoupil acylaci methylkyanoformiátem a poté mohly být odvázány dvě chránicí skupiny pomocí HCl a MeOH (7). Dvojná vazba C8-C13 prošla redukcí zinkem (v MeOH za přítomnosti H+) na nasycený ester 8. +more Epimerizací na C13, provedenou methoxidem sodným v MeOH, vznikl beta-ester 9, jenž byl redukován diisobutylaluminiumhydridem na Wielandův-Gumlichův aldehyd 10. Přeměna tohoto aldehydu kyselinou malonovou na (−)-strychnin 11 již byla známa.

Kuehneova syntéza

Keuhneova syntéza z roku 1993 má za produkt racemický strychnin. Na začátku spolu reagují tryptamin 1 a 4,4-dimethoxy-akrolein 2 za přítomnosti fluoridu boritého na acetal 3 v amino-karbonylové kondenzaci, po níž následuje sigmatropní přesmyk.

:Soubor:Strychnine Kuehne 3.svg

Hydrolýzou roztokem kyseliny chloristé vznikne aldehyd 4. Johnsonovou-Coreyovou-Čajkovského reakcí s trimethylsulfoniumjodidem a n-butyllithiem se aldehyd změnil na epoxid, jenž následně reagoval s terciárním aminem na kvartérní amonnou sůl 5 (vytvářely se i jiné produkty cyklizace). +more Redukcí vodíkem za katalýzy palladiem na uhlíku byla odstraněna benzylová skupina a vznikl alkohol 6, z něhož se další redukcí kyanoborohydridem sodným a acylací acetanhydridem v pyridinu vytvořil meziprodukt 7 jako směs epimerů (na C17). Uzavření kruhu III za tvorby 8 bylo provedeno aldolovou reakcí s bis(trimethylsilyl)amidem lithným (použit byl pouze epimer se správnou konfigurací). Poté následovala další redukce tetrahydridoboritanem sodným a acylace na epimerní diacetát 9.

:Soubor:Strychnine Kuehne 2.svg

Eliminační reakcí řízenou diazabicykloundecenem (DBU) se vytvořil nenasycený alkohol 10, jenž Swernovou oxidací vytvořil nestabilní aminoketon 11. V závěrečné části proběhla Hornerova-Wadsworthova-Emmonsova reakce s methyl-2-(diethylfosfono)acetátem na akrylátový ester 12, který vznikl jako směs cis a trans izomerů, které byly na požadovaný trans izomer převedeny fotochemickým přesmykem, pak proběhla redukce esterové skupiny diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL) a fluoridem boritým na isostrychnin 13, z nějž racemický strychnin 14 zásaditě katalyzovaným uzavřením kruhu stejně jako ve Woodwardově syntéze.

:Soubor:Strychnine Kuehne 1.svg

V roce 1998 získal Keuhne chirální (−)-strychnin z chirálního tryptofanu.

Rawalova syntéza

V Rawalově syntéze (racemického) strychninu zreagovaly amin 1 a enon 2 aminokarbonylovou kondenzací, následnou reakcí s methylchlorformiátem vznikl trien 3, jenž poté vstoupil do Dielsovy-Alderovy reakce (v benzenu při 185 °C) vytvářející hexen 4. Trojice esterových skupin byla hydrolyzována jodtrimethylsilanem, čímž vznikl po přidání methanolu a sedmi krocích (zahrnujících Dieckmannovu kondenzaci) pentacyklický laktam 5. +more Následně byl aminovou alkylací připojen čtyřuhlíkatý řetězec 6 a Heckovou reakcí sloučeniny 7 vznikl po odštěpení terc-butyldimethylsilylové (TBS) chránicí skupiny vytvořen isostrychnin 8.

:Soubor:Strychnine synthesis Rawal 1995.svg

Celková výtěžnost dosáhla 10 % a byla tak nejvyšší, jaké se do té doby podařilo dosáhnout.

Boschova synntéza

V Boschově syntéze chirálního strychninu (z roku 1999) byla nejprve alkenová skupina dionu 1 přeměněna ozonolýzou na aldehyd a po dvojité redukční aminaci (S)-1-fenylethylaminem vznikl chirální amin 2. Fenylethylový substituent byl odstraněn pomocí ClCO2CHClCH3 a Griecovou eliminací s trimethylsilyl jodidem (TMSI) a bis(trimethylsilyl)aminem (HMDS) byla zavedena enonová skupina. +more Dalšími reakcemi s fenylselenylchloridem (PhSeCl), ozonem a diisopropylaminem vznikl karbamát 3. Z aminu se odstranila chránicí skupina pomocí methanolu a poté proběhla alkylace (Z)-BrCH2CICH=CH2OTBDMS na terciární amin 4. Následovala Heckova reakce a po ní methoxykarbonylace bis(trimethylsilyl)amidem lithným a NCCO2Me na tricyklickou sloučeninou 5. Reakcí s práškovým zinkem v 10% kyselině sírové se odštěpila chránicí TBDMS skupina, redukcí vznikla nitrosloučenina a redukční aminokarbonylovou cyklizací vznikl tetracyklický meziprodukt 6 jako směs epimerů. V poslední části zreagoval Wielandův-Gumlichův aldehyd 7 s hydridem sodným v methanolu na správný epimer, který byl redukován na methylesterové skupině diisobutylaluminiumhydridem.

:500px

Vollhardtova syntéza

Důležitou součástí Vollhardtovy syntézy (racemického) strychninu je trimerizace derivátu tryptaminu 1 with acetylenem a CpCo(C2H4)2 v tetrahydrofuranu při 0 °C za vzniku tricyklické sloučeniny 2 a po odstranění aminové skupiny hydroxidem draselným ve směsi methanolu a vody. Následně došlo působením dusičnanu železitého k [1,8]-konjugované adici a tvorbě tetracyklické sloučeniny 3, aminovou alkylací (Z)-1-brom-4-[(terc-butyldimethylsilyl)oxy]-2-jodbut-2-enem (jako u Rawalovy syntézy) a uhličitanem lithným a následnou izomerizací dienu s využitím isopropoxidu draselného a isopropylalkoholu vznikl enone 4. +more Heckovou reakcí za přítomnosti octanu palladnatého a trifenylfosfinu se po následné aromatizaci vytvořil pyridon 5, z něhož se redukcí hydridem litnohlinitým po odstranění chránicí TBS skupiny vytvořil isostrychnin 6.

:Soubor:Strychnine total synthesis Vollhardt.svg

Moriova syntéza

Moriova syntéza, chirálního, (-)-strychninu, popsaná roku 2003, byla první syntézou obsahující asymetrický krok. Její součástí je také velký počet reakcí katalyzovaných palladiem.

Na začátku reaguje N-tosylamin 1 s allylkarbonátem 2 v Cudžiově-Trostově reakci za přítomnosti Pd2(dba)3 a asymetrického ligandu (S-BINAPO) na chirální sekundární amin 3. Desilylací TBDMS skupiny pomocí HCl za vzniku alkoholu, následně přeměněného na nitril 4 působením kyanidu sodného a bromidu fosforitého. +more Heckovou reakcí za přítomnosti octanu palladnatého a dimetylfenylfosfinu (Me2PPh) a debromací uhličitanem stříbrným se utvoří tricyklická sloučenina 5. Redukcí nitrilu na amin tetrahydridohlinitanem lithným a navázáním terc-butoxykarbonylové skupiny di-terc-butyldikarbonátem (Boc2O) 6 byla následována další allylovou oxidací, za přítomnosti octanu palladnatého, kyseliny octové, benzochinonu a oxidu manganičitého na tetracyklus 7. Hydroboračně-oxidační reakcí s využitím [[9-borabicyklo(3. 3. 1)nonan|9-borabicyklo[3. 3. 1]nonanu]] (9-BBN) a peroxidu vodíku vznikl alkohol 8, který byl Sewrnovou oxidací přeměněn na keton 9. Reakcí s diisopropylamidem lithným (LDA) a N-fenyltrifluormethansulfonimidem (PhNTf2) se vytvořil triflát enolu 10, z něho byla octanem palladnatým a trifenylfosfinem odštěpena triflátová skupina a vytvořil se alken 11.

:Soubor:Strychnine total synthesis Mori II.svg

Detosylací 11 naftalenidem sodným a amidací 3-bromakryloylchloridem vznikl amid 12, poté se další Heckovou reakcí vytvořil pentacyklus 13. Izomerizací dvojné vazby sodíkem a isopropylalkoholem, odštěpením terc-butyloxykarbonylové (Boc) chránicí skupinykyselinou trifluormethansulfonovou a aminovou alkylací (Z)-BrCH2CICH=CH2OTBDMS se vytvořila sloučenina 14 (stejná jako jeden z Vollhardtových meziproduktů). +more Nakonec Heckovou reakcí (15) a odstraněním chránicí skupiny (TBDMS) vznikl (−)-isostrychnin 16.

:Soubor:Strychnine total synthesis Mori.svg

Šibasakiova syntéza

Šibasakiova syntéza (-)-chirálního strychninu byla druhou popsanou metodou využívající asymetrický krok. Na začátku reagoval cyklohexenon 1 s dimethylmalonátem v asymetrické Michaelově reakci za přítomnosti AlLibis(binaftoxidu) 2, přičemž vzniká chirální diester 3. +more Jeho ketonová skupina byla ochráněna jako acetal 2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxolanem a kyselinou trifluormethansulfonovou a pomocí chloridu lithného v dimethylsulfoxidu při 140 °C byla odstraněna karboxylová skupina monoesteru 4. Poté byl přidán C2 fragment jako Weinrebův amid 5, čímž se vytvořil po přidáni diisopropylamidu lithného PMB ether 6. Keton byl poté kyanoborohydridem sodným a chloridem titaničitým redukován na alkohol, následně se odštěpila voda působením N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a chloridu měďného za vzniku alkenu 7. Po redukci esteru na alkohol diisobutylaluminiumhydridem a navázání triisopropylsilylové chránicí skupiny s využitím triisopropylsilyl-trifluoromethansulfonátu v triethylaminu, následovalo odstranění acetalu kyselinou kanforsulfonovou a tvorba ketonu 8. Poté se vytvořil Saegusovou-Itoovou oxidací enon 9. Jeho převedení na alkohol 10 zajistila Mukaijamova aldolová adice pomocí formaldehydu po níž proběhla, jodace jodem a 4-dimethylaminopyridinem. Její produkt 11 vstoupil do Stilleovy reakce katalyzované tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem, trifenylarsinem a jodidem měďným, která vedla ke vzniku derivátu nitrobenzenu 12. Pak vznikl alkohol 13 navázáním SEM chránicí skupiny (pomocí SEMCl a i-Pr2NEt) a odštěpením triisopropylsilylu kyselinou fluorovodíkovou.

:550px

V druhé části se alkohol 13 změnil na triflát reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu, následně byly přidány 2,2-bis(ethylthio)ethylamin 14 a práškový zinek, což spustilo tandemovou reakci vedoucí k redukci nitroskupiny, po 1,4-adici thioaminu a amino-ketokondenzaci se vytvořil indol 16. Reakcí dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorboritanu (DMTSF) došlo k thioniovému ataku na C7 za tvorby 17, iminová skupina této sloučeniny byla zredukována kyanoborohydridem sodným s chloridem titaničitým, nově získaná aminoskupina podstoupila acylaci acetanhydridem v pyridinu, proběhlo odštěpení obou alkoholových skupin methoxidem sodným v methanolu a allylalkoholová skupina byla znovu ochráněna triisopropylsilylem. +more Tímto se umožnilo odstranění ethylthioskupiny (provedené s využitím chloridem nikelnatým a tetrahydridoboritanem sodným ve směsi ethanolu a methanolu) za vzniku 18. Alkohol se zoxidoval na aldehyd Parikhovou-Doeringovou oxidací a oddělením triisopropylsilylové skupiny vznikl poloacetal 19 nazývaný (+)-diabolin, což je acylovaný Wielandův-Gumlichův aldehyd.

:550px

Liova syntéza

Liova syntéza racemického strychninu z roku 2002 vytvořila sloučeninu (číslo 5) již dříve vzniklou v Rawalově syntéze. Hlavní část obsahovala inverzní Dielsova-Alderova reakce of cyklofanu 1 vyvolaná jeho zahříváním s N,N-diethylanilinem (za odštěpení dusíku) následovaná redukcí dvojné vazby a tvorbou sloučeniny 2, jež se přeměnila na 3 tetrahydridoboritanem sodným s kyselinou trifluormethansulfonovou a odštěpení karbamátové chránicí skupiny dichpromanem pyridinia s křemelinou za tvorby 4.

:450px

Fukujamova syntéza

Fukujamova syntéza (-)-strychninu, popsaná roku 2004, začínala u cyklického aminu 1. Chiralita byla do této látky zavedena enzymatickým rozlišením jednoho z prekurzorů. +more Poté vznikl acyloin 2 Rubottomovou oxidací a následnou hydrolýzou. Oxidačním štěpením pomocí octanu olovičitého se utvořil aldehyd 3, který po oddělení nosylové skupiny s využitím thiofenolu a uhličitanu cesného vyvolal aminkarbonylovou kondenzaci s iminiovým iontem 4, poté reakce pokračovala cyklizací na diester 5, jenž moohl být známými postupy přeměněn na Wielandův-Gumlichův aldehyd.

:550px

Reissigova syntéza

Reissigova syntéza racemického strychninu, popsaná v roce 2010, také vede k tvorbě Rawalova pentacyklu (viz amin 5 u Rawalovy syntézy). Indol 1 byl přeměněn na tetracyklus 2 (společně s ním vznikal vedlejší produkt) jedinou kaskádové reakci za přítomnosti jodidu samarnatého a hexamethylfosforamidu. +more Redukcí vodíkem za katalýzy Raneyovým niklem vznikl amin 3 a jednonádobovou posloupností reakcí, nejprve s methylchlorformiátem, 4-dimethylaminopyridinem a triethylaminem, poté s methansulfonylchloridem, 4-dimethylaminopyridinem a triethylaminem a nakonec s 1,8-diazabicykloundec-7-enem vznikl Rawal§ův prekurzor 4 s atomy vodíku v potřebné anti konfiguraci.

:Soubor:Strynine total synthesis Beemelmanns 2010.svg

Původně byl meziprodukt 2 nejprve redukován na imin 5 a následně převeden na karbamát 6 a dehydratován Burgessovým činidlem na dien 7, z něhož redukcí kyanoborohydridem sodným vznikla sloučenina 8 (sodium cyanoborohydride). Atomy vodíku u 8 mají nežádoucí cis-konfiguraci.

Vanderwalova syntéza

V roce 2011 získala skupina, kterou vedl Christopher D. Vanderwal, strychnin postupem s nejdelší lineární sekvencí tvořenou šesti kroky. +more Její součástí byla Zinckeova reakce následovaná aniontovou bicyklizací a tandemem Brookova přesmyku s konjugovanou adicí.

:400px

Reference

Externí odkazy

strychnin